我國是仿制藥大國，已獲批的化學藥品中仿制藥占95%以上。在經歷2018年之前仿制藥審評積壓的陣痛后，近年來在黨中央國務院的英明領導下，藥品審評審批制度改革初顯成效，仿制藥審評審批按時限完成率逐年上升，充分回應了業界關切，并確保了人民群眾的用藥可及性。但考慮到仿制藥申報絕對數量仍不斷高漲，如何鞏固現有改革成果、避免再次出現審評積壓是我國藥品監管面臨的現實問題，也是藥品監管體系現代化及藥品審評審批制度改革進入攻堅區和深水區后必須解決的難題。要規避上述風險，就需要盡快制定具體配套政策并加快政策落地及確保取得實效，而一個可持續的政策制定無論是總結過去還是借鑒他人都不失為一種可行的辦法，美國FDA對于仿制藥審評改革的經驗教訓為我們提供了很好的借鑒。本文擬對美國FDA近年來為加快仿制藥批準上市出臺的一系列政策性文件之一《仿制藥審評質量管理規范》(Good Abbreviated New Drug Application Assessment Practices)的相關內容進行介紹，并結合該文件對我國仿制藥藥品審評審批制度改革涉及相關內容提出一些思考。

據報道，仿制藥每年可為美國公眾的藥品支出節約近2 000億美元。但長期以來，美國制藥企業和醫生、患者仍一直在詬病美國FDA對仿制藥的審評效率，同時在面臨上千件仿制藥上市申請積壓的困境下，美國FDA不得不尋求變革，最終在2012年促成了仿制藥使用者付費法案(GDUFA Ⅰ)的出臺。

該法案規定了美國FDA對仿制藥的審評時限，責成美國FDA對現有審評流程進行優化，同時該法案也確保了美國FDA可獲得足夠的經費用于審評體系的建設，如建立仿制藥審評所需的信息化管理平臺、重新編制仿制藥辦公室(Office of Generic Drugs, OGD)、新建藥品質量辦公室(Office of Pharmaceutical Quality, OPQ)、招聘超過千人的審評人員等。該法案的出臺雖然規范和促進了美國FDA對仿制藥的審評，但隨著申報數量和申請人研究深度的進一步增加，仍有半數以上的仿制藥需要3輪以上審評才能獲得批準。因此在2017年美國國會又出臺了GDUFA Ⅱ,旨在進一步優化仿制藥的受理、立卷、審評、補充資料和審批等各個階段的時間表，以最終減少審評輪次、促進仿制藥的盡快上市。

與此同時，美國FDA推出了藥品競爭行動計劃[3],擬從3個方面加速仿制藥的上市許可，包括：遏制原研公司拖延仿制藥準入的行為；消除某些復雜仿制藥獲批困難的科學和監管障礙；提高仿制藥審評的效率和可預測性。其中作為監管機構自身的努力，為提高仿制藥審評的效率、減少審評輪次、加快符合要求的仿制藥批準，美國FDA于2018年發布了政策和程序手冊《仿制藥審評質量管理規范》(Manual of Policies and Procedures, MAPP)。

美國FDA對既往仿制藥審評工作進行了總結，以明晰影響審評效率的主要問題。最終確定仿制藥審評事倍功半、緩不濟急的根本原因在于同一專業內部或不同專業間審評工作的思路不一致、步調不統一。這一問題表現在如下幾個方面：

① 部分審評人員未能抓住審評工作的關鍵所在，而是過分糾結于對仿制藥獲批要求無足輕重的技術問題或對技術缺陷要求過度、同時花過多的時間進行文字工作以對申報資料進行摘錄或理順條理不清的申報資料等。

② 部分審評人員未認清自己的崗位職責，不能做到“有所為，有所不為”,造成對申報資料的重復審評，浪費了審評時間。

③ 部分審評員的發補意見含糊不清，不能有效告知申請人申報資料的不足之處及相應的補充要求，導致補充資料質量參差不齊，不利于減少審評輪次。

針對上述問題，該審評質量管理規范建立了新的仿制藥審評原則并優化了審評流程，具體如下。

2.2.1 更為科學合理的審評原則

2.2.1.1 新的審評模板和評價工具

考慮到藥品審評的目標是判斷當前申請是否滿足監管要求，因此對申報資料的評估和分析應一貫和有針對性地緊緊圍繞該目標進行，萬不能舍本逐末。由此美國FDA專門建立了仿制藥審評模板和評價工具，審評人員在審評工作中應當恰如其分地使用這些模板和工具，以確保工作不偏離判斷當前申請是否滿足監管要求的審評目標。同時，對上述模板和工具的合理運用也可確保精準地向申請人闡明目前資料的技術缺陷及相應的發補要求。更重要的是上述模板和工具還可通過計算機程序實現自動化，從而有效避免審評人員非必要的文字性工作，減輕審評人員的工作量，并有助于提高審評尺度的一致性。

2.2.1.2 更加明確的崗位職責劃分

該規范中明確初級審評員、高級審評員及部門領導應分配不同的但緊密相關和互補的職能，各級員工應權責分明。其中初級審評員主要負責對申報資料的評估，并提出該申請是否滿足批準要求的建議；高級審評員主要負責評估初級審評員的意見是否符合當前政策和要求，防止初級審評員“自由裁量權”過大；除特殊情況，部門領導不參與具體的審評工作，而主要負責部門管理和審評必要的技術性指導。崗位職責劃分明確并落在白紙黑字上，有利于減少不必要的重復性工作，從而提高審評效率。

2.2.1.3 更加精準的意見反饋

雖然發補通知函由審評人員進行撰寫，但最終將由OGD和OPQ向申請人詳細說明申請需要補正的缺陷，這樣可確保申請人能夠真切領會美國FDA的發補要求，從而能夠提供高質量的補充資料，減少審評輪次。

2.2.2 基于崗位職責劃分而建立的新審評流程

2.2.2.1 首輪審評

初級審評員職責為使用前述提到的審評模板和工具對申報資料進行評價，并提出該申請是否滿足批準要求的建議。初級審評員應只關注申報資料中與本專業相關的內容，同時應避免過分關注“有趣的”但與作出審評決定無關緊要的學術問題，以防止本末倒置；而對于新穎、復雜及具有潛在質量風險的產品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術要求的申請，則值得進行深入評價；如果審評人員無法把握合適的審評尺度，則可向上級進行請示或討論。

關于審評報告，初級審評員可以直接使用填好的模板和工具形成審評報告，也可以將填好的內容作為審評報告的一部分；審評人員如果需要摘取信息至報告中，最好的辦法是對該信息進行提煉或以列表的形式簡短精練總結關鍵信息并引用其在資料中的位置，而不應拷貝申報資料的內容，除非其非常關鍵或以這樣的方式更為有效；審評人員更不應幫申請人完成理順申報資料的工作，因為確保申報資料質量是申請人的責任。若經初級審評員審評發現仿制藥申請符合批準條件，應提出批準的建議；若不符合，應草擬發補通知函以明確該申請需要補正的內容并說明提出上述發補意見的理由。根據發補要求的等級，涉及發補通知函分為專業審評函(discipline review letters, DRL,用于表達在專業審評結論中，審評人員和/或審評小組針對所屬專業審評部分發現的可能存在的缺陷的初步考量)和完整回應函(complete response letter, CRL,用于與申請人溝通在藥品申請中發現的所有缺陷通知函，申請人必須對這些缺陷進行完整回應才能使申請獲批)。

初級審評員可按照部門流程就DRL與申請人進行后續溝通工作；若初級審評員認為相關缺陷需進一步通過CRL告知申請人，則該審評員應在起草完畢后提交高級審評員進一步處理。起草發補通知函過程中，初級審評員應詳細指明所有申報資料所涉及技術缺陷，明確DRL或CRL中提到的缺陷在申報資料中的對應位置，并準確告知申請人為補正缺陷需要采取的必要措施。

高級審評員職責為審核初級審評員對申報資料的評價意見，并監督初級審評員的審評尺度與目前政策和技術指南的一致性。

如果高級審評員發現初級審評有不足的地方，應當就相關問題對初級審評員進行督導以達到預期標準，而不應對申報資料進行重新評價(如例行核對資料、例行深度審評或是就美國FDA的評價和申請人的回應查找筆誤或存在歧義的地方這種細致性的工作等)。高級審評員的其他工作還包括：代教初級審評員；在初級審評員進行初步評估的基礎上，把控申報資料的新穎性、復雜性和質量風險水平，判斷其是否可作為判例或產生新的政策/技術要求等；對發補通知函的撰寫質量進行審核，確認在通知函中提出的技術缺陷引用了相應的申報資料，充分解釋了哪些缺陷必須被解決，并解釋了提出上述發補意見的理由，準確說明了申請人為補正缺陷需要采取的必要措施。高級審評員審評結束并與初級審評員達成一致后，應將該申請轉至下一流程。

部門領導職責為確保部門審評工作合規進行，并在部門層面確保審評進度及審評尺度的一致性。除特殊情況外，部門領導不應參與具體的審評工作，而是需前瞻性地發現潛在的政策風險，特別是對于新穎、復雜及具有潛在質量風險的產品或工藝，以及可形成一般性判例或新政策/新技術要求的申請，應為審評員提供必要的技術支持。

2.2.2.2 補充資料審評

該規范明確，對于補充技術資料審評人員應針對性地就上一輪次的發補意見進行審評，即便重新指派了新的審評人員，也不應重新審查上一輪的申報資料，更不應關注發補意見范圍之外或不相關的申報內容。如果補充資料含有發補問題之外的內容，審評人員應及時與項目管理員進行聯系，以按照實際情況進行相應處理，如依規延長審評時限等。

從上面的介紹可以看出，美國FDA從監管和審評的角度認為導致仿制藥批準周期過長的主要原因在于審評原則和審評流程未理順導致的審評輪次過多以及審評效率不足。現有審評質量管理規范的出臺有助于縮短仿制藥的審批時間，而并沒有降低監管要求，同時節省出的時間可使受過良好訓練的審評人員能夠將更多的精力集中在新型或復雜仿制藥的技術指南制定和品種評估上，從而最終使公眾獲益。

相關政策實行后，美國FDA對仿制藥的中位審批時間由2012年的31個月縮短至2021年的23個月，首輪通過率由2012年的不足1%上升至2020年的15%。目前，美國FDA已發布GDUFA Ⅲ承諾函,承諾在未來的5年內最大限度地提高每個審評周期的效率和效用，進一步減少并簡化仿制藥申請的審評輪次和審評流程，促進公眾及時獲得優質、負擔得起且安全有效的仿制藥。

相關措施如：美國FDA最近創新性推出基于知識輔助評估和結構化應用(knowledge-aided assessment & structured application, KASA)的審評工具,旨在進一步提升審評人員提取和梳理所審品種的關鍵信息能力，同時借助人工智能實現對部分申報資料的自動化評價，從而最終達成審評的標準化和透明化。

相較美國FDA相對先進的自動化審評體系，我國藥品審評的電子化和信息化水平剛處于起步階段。2021年12月，國家局正式發布了關于實施藥品電子通用技術文檔(eCTD)進行申報的公告,允許部分類別的化學藥品和生物制品的上市申報采用eCTD的方式進行遞交，從此我國藥品申報工作進一步與國際接軌。

eCTD的實施可以規范申報資料結構，提高申報質量、申報效率及審評工作效率，然而仿制藥的申報目前暫不在此之列，因此仿制藥的審評效率仍不可避免地會受到“案頭工作”的拖累。迅速積累eCTD的申報經驗并推而廣之，對我國仿制藥的申報、審評、監管都具有非常重要的意義。

不過，藥品審評中心自21世紀初即開始推進制定審評要點工作，審評要點是在對注冊申請項目相關技術信息(藥學、藥理毒理、臨床研究結果和相關文獻)進行綜合分析的基礎上，提煉出的對藥品安全性、有效性和質量控制方面有重要影響的基本技術要求、原則以及依據，用于指導技術審評(尤其是相同申請項目的審評),對于保證并不斷提高審評的質量和效率具有重要意義。審評要點的制定與運用在提高審評尺度的一致性方面也有很大幫助。相信隨著改革的不斷深入及信息化技術的不斷發展，相應的供審評使用的配套工具會進一步完善。

美國FDA使用DRL和CRL等2級發補通知函在審評周期的不同階段與申請人進行有效溝通，以提高審評效率。2020年11月藥品審評中心發布了《藥品審評中心補充資料工作程序(試行)》,同樣旨在規范藥品注冊審評特別是仿制藥注冊審評補充資料管理工作，明確補充資料的依據和要求，提高申請人補充資料的質量，同時在一定程度上也起到規范審評流程、提高審評效率、減少審評輪次的作用。該文件中提出了與申請人就審評意見進行溝通交流的新渠道，包括專業審評問詢函、與發補資料相關問題有關的一般性技術問題咨詢、對發補意見的異議等，同時明確了藥品審評書面發補標準。

其中專業審評問詢函是在審評過程中要求申請人對一些證明性文件及對已有資料進行解釋說明及進行補充或回復的溝通方式，其不涉及新的研究資料補充，因此并非正式書面補充資料通知，也不代表最終審評決策意見，審評計時不暫停；而藥品審評書面發補標準的公布使得審評尺度更加公開、透明、規范、合規；對于正式的書面發補意見，申請人可以結合公布的書面發補標準，通過藥品審評中心網站按“發補資料相關問題”提出一般性技術問題咨詢申請，就發補意見中表述不清晰之處進行咨詢或對發補意見提出異議，藥品審評中心將視咨詢或異議的復雜程度在不同層級(如審評小組、技術委員會、專家咨詢會等)進行合理評估，做出相應答復或必要時調整發補要求。

上述新的舉措與美國FDA先行探索的與申請人進行溝通交流的辦法有異曲同工之處。至此，藥品審評工作從先前對于申請人近乎“開盲盒”的操作，變成申請人積極參與成為審評不可或缺的一部分，真正貫徹了為申請人服務的精神。

通過上述對美國FDA《仿制藥審評質量管理規范的介紹》及對我國藥品審評審批制度改革出臺的部分政策文件的分析，可以發現我國藥政改革的部分舉措參考了美國FDA仿制藥審評的相關政策，但又不是完全的照搬照抄。

這種借鑒國際先行者的先進經驗同時結合我國國情制定適合我國藥品監管需要政策的方法，體現出我國藥品監管部門堅持從實際出發、實事求是的優良作風，體現了我國藥品監管部門堅持為公眾服務的務實態度。古語云：他山之石，可以攻玉；大道至簡，殊途同歸。改革沒有休止符，我國藥品監管理論領域的不斷學習和創新，勢必能夠不斷提升我國藥品審評體系和審評能力現代化水平，并進一步滿足人民群眾對高質量藥品的迫切需求。