國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”潮來(lái)勢(shì)洶洶。

據(jù)39深呼吸不完全統(tǒng)計(jì)，僅上半年，國(guó)內(nèi)就有27起License-out（對(duì)外授權(quán)）交易，已和去年整年的交易數(shù)量持平。從金額上來(lái)看，已披露的總金額超124億美元，是去年同期的三倍多，涉及恒瑞醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、石藥集團(tuán)等多家藥企。其中，無(wú)錫藥明生物、映恩生物等企業(yè)的海外授權(quán)交易額甚至超過(guò)10億美元。

最新的一筆來(lái)自于恒瑞醫(yī)藥。10月8日，恒瑞醫(yī)藥宣布，將公司自主研發(fā)的人表皮生長(zhǎng)因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向藥物馬來(lái)酸吡咯替尼片（下稱“吡咯替尼”）在印度范圍內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給印度上市公司Dr. Reddy"s（瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室），收取 300萬(wàn)美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.525億美元的銷售里程碑款。

這并非恒瑞醫(yī)藥今年首款出海產(chǎn)品，截至今年10月初，包含吡咯替尼在內(nèi)，恒瑞醫(yī)藥已有三款創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)License-out（海外授權(quán)）。

◎ 圖：站酷海洛

8月，恒瑞醫(yī)藥將創(chuàng)新藥TSLP單抗SHR-1905注射液項(xiàng)目有償許可給美國(guó)One Bio公司，更早以前，2023年2月，恒瑞醫(yī)藥將創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554有償許可給美國(guó)Treeline Biosciences公司，交易數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)后，恒瑞醫(yī)藥總算度過(guò)了之前明星產(chǎn)品——卡瑞利珠單抗遭遇“退貨”的陣痛期。

“中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新不能只錨定中國(guó)本土市場(chǎng)，必須走國(guó)際化。”中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)執(zhí)行會(huì)長(zhǎng)宋瑞霖曾公開呼吁，然而我國(guó)創(chuàng)新藥出海并非一路坦途，有人成功闖關(guān)，亦有人遭遇“退貨”，曾一度充當(dāng)“出?！遍T面的抗癌神藥的PD-1首當(dāng)其沖。

“出?！笔莿?chuàng)新藥企里少有的，比集采更確定的事。

除企業(yè)完全自主在海外開展臨床試驗(yàn)進(jìn)行申報(bào)上市外，采用對(duì)外權(quán)益許可（License out）形式，與海外藥企合作，降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可以借助海外藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，成為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)快速進(jìn)入海外市場(chǎng)的“捷徑”。

PD-1可謂國(guó)產(chǎn)新藥License-out的重頭戲，也是近年License-out交易中是海外藥企最愛買進(jìn)的項(xiàng)目之一，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物、基石藥業(yè)等在內(nèi)多家PD-1廠家曾陸續(xù)實(shí)現(xiàn)了海外授權(quán)。

◎ 圖：站酷海洛

然而故事并不是都以“Happy Ending”告終，隨著PD-1競(jìng)爭(zhēng)格局國(guó)際變化、FDA對(duì)PD-1藥物的門檻提高等，讓這些在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)無(wú)往不利的“抗癌神藥”遭遇海外藥企紛紛“退貨”,也給中國(guó)創(chuàng)新藥企海外銷售帶來(lái)蒙上一層陰影。尤其是今年9月，國(guó)內(nèi)表現(xiàn)較為吸睛的PD-1藥物——替雷利珠單抗被諾華“退貨”再一次引發(fā)了PD-1出海的寒潮。

粗略統(tǒng)計(jì)，僅上半年百濟(jì)神州的替雷利珠單抗銷售額已經(jīng)達(dá)到18.36億元，同比增長(zhǎng)了46.76%。但出色的國(guó)內(nèi)業(yè)績(jī)表現(xiàn)，卻在9月初，傳來(lái)百濟(jì)神州與諾華簽訂終止合作協(xié)議，即諾華將擁有的PD-1藥物替雷利珠單抗在美國(guó)、歐盟成員國(guó)等國(guó)家/地區(qū)的全球化開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益退還百濟(jì)神州。

實(shí)際上，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗的遭遇并不是個(gè)例，在此之前，最早實(shí)現(xiàn)海外授權(quán)的恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗就被Incyte提出終止合作，之后信達(dá)生物的信迪利單抗被合作方禮來(lái)“退貨”，基石藥業(yè)的PD-L1藥物舒格利單抗被海外合作方EQRx“拋棄”。

◎ 圖：全景視覺

目前，也只剩下君實(shí)生物的PD-1--特瑞普利單抗尚未遭到“退貨”，海外合作方Coherus表示仍在積極推進(jìn)其在美國(guó)的商業(yè)化準(zhǔn)備工作。

PD-1藥物只是一個(gè)縮影，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年以來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海遇阻案例至少已經(jīng)達(dá)到8例。近3年來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海出海退貨事件已經(jīng)累計(jì)超過(guò)10個(gè)。

對(duì)不少中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，明知出海九死一生，但不出海必死。

“出海是有能力的創(chuàng)新藥企最佳選擇，未來(lái)只要當(dāng)?shù)赜信R床需求，就應(yīng)該出海。因?yàn)槟壳拔覈?guó)自主創(chuàng)新藥面臨“趟不平、卷不動(dòng)”的局面。

從供給端來(lái)看，得益于近幾年醫(yī)藥政策改革、藥審改革以及藥品注冊(cè)管理辦法修訂等一系列政策出臺(tái)，解決了醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新能力不足、評(píng)審進(jìn)度緩慢等歷史遺留問(wèn)題，再加上科創(chuàng)板和注冊(cè)制的推出、資本市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥企的支持，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)陸續(xù)進(jìn)入收獲期。

◎ 圖：視覺中國(guó)

數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量逐年攀升，在腫瘤領(lǐng)域，自2019年起，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥開展的核心臨床數(shù)量已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，并于2020年達(dá)到123項(xiàng)，這為出海提供了大量候選藥物，但同時(shí)不難發(fā)現(xiàn)在這些創(chuàng)新藥中，主要還是以高水平重復(fù)的“me-too”產(chǎn)品為主，靶點(diǎn)、適應(yīng)癥等較為集中，同質(zhì)化較為嚴(yán)重，同類藥品在中國(guó)市場(chǎng)較為擁擠。

而在需求端上，疊加醫(yī)保控費(fèi)和集采等政策的推進(jìn)，且中國(guó)患者支付能力有限的問(wèn)題，讓單一的本土市場(chǎng)已經(jīng)無(wú)法完全滿足中國(guó)創(chuàng)新藥企的商業(yè)化需求。

在此背景下，出海成了破解這一局面的路徑之一。

◎ 圖：站酷海洛

當(dāng)然，再往更深層去談，能夠“出?！币泊碇袊?guó)本土創(chuàng)新藥企的研發(fā)實(shí)力逐步得到了海外市場(chǎng)的認(rèn)可，可以成功走上國(guó)際的舞臺(tái)，在數(shù)億美元的市場(chǎng)中分一杯羹，為“國(guó)貨爭(zhēng)光”。

追問(wèn)“退貨”背后原因，或多或少與FDA審批不過(guò)有關(guān)。

美國(guó)一直全球第一大市場(chǎng)，2022年總規(guī)模已達(dá)到6308億美元，嚴(yán)格的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、自主定價(jià)權(quán)和強(qiáng)大的醫(yī)保支付體系，使這個(gè)大市場(chǎng)幾乎成了全球新藥研發(fā)的發(fā)動(dòng)機(jī)。全球的創(chuàng)新藥經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)后，就意味著打開了全球市場(chǎng)大門，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報(bào)的閉環(huán)。

換句話說(shuō)，在邏輯上，中國(guó)的創(chuàng)新藥企要想實(shí)現(xiàn)高利潤(rùn)，就需要進(jìn)入全球市場(chǎng)，而進(jìn)入全球市場(chǎng)的唯一渠道，就是去適應(yīng)美國(guó)的游戲規(guī)則。

◎ 圖：站酷海洛

行業(yè)人士表示，對(duì)于新藥上市，F(xiàn)DA有一套自己的審評(píng)流程和審核重心，例如，是否具備國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前來(lái)看臨床數(shù)據(jù)來(lái)源單一，獲批的可能性不大。萬(wàn)春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼就“倒”在了這一步。

“此外還要從試驗(yàn)結(jié)果能不能看出是重磅藥的潛質(zhì)?！?/span>

重磅藥一般是指年銷10億美元以上的藥物。能有這樣的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，除了要看銷售能力，根源上，還是要看產(chǎn)品的療效和適應(yīng)癥開發(fā)的潛力。我國(guó)很多優(yōu)秀產(chǎn)品出海折戟，除地緣政治因素，F(xiàn)DA給中國(guó)新藥設(shè)下的“隱形天花板”外，也不得不承認(rèn)，無(wú)論是試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題還是產(chǎn)品本身的原因，至少重磅藥潛力還沒有充分展示出來(lái)。

君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人也曾表達(dá)了相同的觀點(diǎn)：“本土創(chuàng)新藥出海有兩點(diǎn)很關(guān)鍵——第一點(diǎn)是‘新’，產(chǎn)品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求；第二點(diǎn)是‘早’，從產(chǎn)品立項(xiàng)的第一天就開始為出海做準(zhǔn)備，貫穿臨床前、臨床、CMC、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。其中有很多事項(xiàng)都屬于‘開弓沒有回頭箭’，后面很難再?gòu)浹a(bǔ)?！?/span>

◎ 圖：全景視覺

當(dāng)然在嚴(yán)酷的“叢林法則”之下，中國(guó)創(chuàng)新藥企也并非沒有機(jī)會(huì)，技術(shù)層面，目前全球范圍內(nèi)的新藥正在經(jīng)歷一場(chǎng)新的技術(shù)變革，給我國(guó)創(chuàng)新藥彎道超車帶來(lái)了機(jī)會(huì)，創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入基因與細(xì)胞療法時(shí)代，核酸遞質(zhì)的制備技術(shù)提升以及異體細(xì)胞免疫技術(shù)的發(fā)展成熟將強(qiáng)力助推整個(gè)行業(yè)的發(fā)展，也為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)提供了良好的出海契機(jī)。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2023年2月18日，中國(guó)藥企海外多中心III期臨床項(xiàng)目數(shù)量已達(dá)65個(gè)，涉及27個(gè)企業(yè)。并且，出海藥物品類豐富，涉及腫瘤、自身免疫、眼病、心血管疾病等多個(gè)領(lǐng)域。

總之，需要強(qiáng)調(diào)的是，在全球制藥市場(chǎng)上，“質(zhì)量”才是硬標(biāo)準(zhǔn)。這樣，無(wú)論因?yàn)槭裁丛蛟庥觥巴素洝?，建立的信任不倒，企業(yè)的出海之路就好走。