隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的迅猛發(fā)展，我國(guó)已成為全球第二大經(jīng)濟(jì)體，醫(yī)藥市場(chǎng)也上升為全球第二位。為更好地滿足公眾日益增長(zhǎng)的健康需求，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更好更快地發(fā)展，推動(dòng) 我國(guó)從制藥大國(guó)向制藥強(qiáng)國(guó)轉(zhuǎn)變，近年來(lái)國(guó)家相關(guān)部門(mén)陸續(xù)出臺(tái)了包括“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)計(jì)劃在內(nèi)的一系列鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的政策措施。
由于我國(guó)制藥行業(yè)長(zhǎng)期以仿制為主，創(chuàng)新藥研發(fā)和管理經(jīng)驗(yàn)有限，在迎來(lái)空前發(fā)展機(jī)遇的同時(shí)，創(chuàng)新藥的研發(fā)和評(píng)價(jià)也面臨著眾多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。
就藥學(xué)研究而言，以仿制藥的研究和評(píng)價(jià)的慣性思維開(kāi)展創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究，對(duì)創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)的階段性特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不清晰，未能基于藥物所處開(kāi)發(fā)階段合理確定藥學(xué)研究的內(nèi)容，是當(dāng)前存在的突出問(wèn)題之一。筆者結(jié)合近年來(lái)的審評(píng)實(shí)踐，參考 FDA、EMA 發(fā)布的相關(guān)技術(shù)要求，并借鑒國(guó)際大型制藥公司的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，探討創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性考慮，供研究者參考。
創(chuàng)新藥研發(fā)特點(diǎn)分析
由于研發(fā)基礎(chǔ)的不同，創(chuàng)新藥和仿制藥的研發(fā)模式和研發(fā)路徑不同。創(chuàng)新藥的研發(fā)路徑漫長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，一般而言，首先要通過(guò)系統(tǒng)、規(guī)范、有針對(duì)性的臨床前研究、探索性臨床研究觀察其成藥性、劑量效應(yīng)以及初步的安全性、有效性等，然后再通過(guò)確證性臨床研究明確患者使用藥物的臨床獲益與安全性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系即利益/風(fēng)險(xiǎn)比。根據(jù)創(chuàng)新藥的臨床研究進(jìn)展，可以將其研發(fā)過(guò)程劃分為不同的階段。各個(gè)階段的研究目的不同，研發(fā)和評(píng)價(jià)的重點(diǎn)也不同。對(duì)于I期臨床申請(qǐng)，安全性是研發(fā)和評(píng)價(jià)的核心。對(duì)于II、III期臨床申請(qǐng)，安全性和有效性并重。藥品開(kāi)發(fā)是一個(gè)多因素交叉考慮的過(guò)程，簡(jiǎn)而言之有 3 個(gè)主要考慮的要素：藥品的開(kāi)發(fā)要以預(yù)期的體內(nèi)效果即可接受的利益/ 風(fēng)險(xiǎn)比為導(dǎo)向，體內(nèi)效果決定藥品需具有何種質(zhì)量特性，而穩(wěn)定、重現(xiàn)的質(zhì)量特性又由包括生產(chǎn)過(guò)程在內(nèi)的藥品質(zhì)量控制體系所決定。
因此，對(duì)于生產(chǎn)上市申請(qǐng)，安全、有效、質(zhì)量可控同為研究和評(píng)價(jià)的核心。
創(chuàng)新藥藥學(xué)研究及評(píng)價(jià)特點(diǎn)分析
創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)漸進(jìn)、逐漸認(rèn)知的過(guò)程，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究也相應(yīng)地具有同樣的特點(diǎn)，具體體現(xiàn)在：①伴隨臨床研究進(jìn)程分階段推進(jìn)。在臨床前和早期臨床研究階段，藥學(xué)研究主要是為以上研究提供質(zhì)量有保證的研究用樣品，隨著臨床研究的推進(jìn)，藥學(xué)研究則致力于確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化的生產(chǎn)工藝以及構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。②結(jié)合臨床研究/治療需要、放大生產(chǎn)需要以及對(duì)藥物認(rèn)識(shí)的不斷加深，對(duì)劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行調(diào)整優(yōu)化。在創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程中，與藥學(xué)相關(guān)的變更幾乎是不可避免的，尤其是在早期開(kāi)發(fā)階段，變更發(fā)生得較為頻繁。比如對(duì)于口服制劑，I期臨床研究常常會(huì)考慮采用諸如溶液劑或藥物粉末直接填裝膠囊等最簡(jiǎn)單的劑型，后續(xù)則會(huì)結(jié)合臨床治療的需要以及生產(chǎn)的可行性進(jìn)行劑型優(yōu)化。總體而言，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究應(yīng)與藥物所處研發(fā)階段相適應(yīng)，跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)工作可能會(huì)延緩研發(fā)進(jìn)程，造成研發(fā)資源的浪費(fèi)，但是為了保證受試者的安全， 又必須根據(jù)藥物所處研發(fā)階段獲取充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于藥學(xué)研究信息的要求主要基于以下因素的考慮：臨床研究的階段、受試者的數(shù)量和研究周期、藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的新穎性、劑型和給藥途徑、 已暴露和潛在的風(fēng)險(xiǎn)等。根據(jù)創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)特點(diǎn)，藥品審評(píng)中心基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)原則，調(diào)整了創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)策略及技術(shù)要求，并初步建立了以化學(xué)藥 IND 申請(qǐng)(I、II期臨床) 藥學(xué)研究信息匯總表/評(píng)價(jià)模版、溝通交流和年度報(bào)告制度為核心要素的“動(dòng)態(tài)跟進(jìn)”的創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)模式，目的之一就是體現(xiàn)階段性藥學(xué)技術(shù)要求。當(dāng)前，在我國(guó)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中，普遍存在未按照研發(fā)階段開(kāi)展相應(yīng)研究的問(wèn)題。從形式上看，在研發(fā)早期過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥學(xué)研究，有些I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容與生產(chǎn) 申請(qǐng)幾乎相同。但是，從具體研究?jī)?nèi)容上看，對(duì)應(yīng)于藥物所處研發(fā)階段應(yīng)該深入研究的問(wèn)題，例如研發(fā)早期階段對(duì)原料藥關(guān)鍵的物理化學(xué)性質(zhì)的研究等，則多屬“蜻蜓點(diǎn)水”。為了逐步引導(dǎo)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)同研發(fā)階段的相適應(yīng)性，藥品審評(píng)中心于 2012 年 5 月 10 日發(fā)布了《化學(xué)藥 IND 申請(qǐng) (I、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表(試行)》。藥學(xué)研究信息匯總表也是藥學(xué)審評(píng)的基礎(chǔ)模版，其中需填寫(xiě)的信息即為 IND 申請(qǐng)(I、II期臨床) 藥學(xué)審評(píng)中重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。在探索性臨床研究階段，藥物的有效性信息尚不明確，和有效性相關(guān)的藥學(xué)研究?jī)?nèi)容不是審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)，只需要申請(qǐng)人做好相應(yīng)的數(shù)據(jù)積累。在I、II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中，藥學(xué)研發(fā)和審評(píng)的主要目的是為了保證受試者的安全，需重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等，以及臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)與人體試驗(yàn)、前期人體試驗(yàn)與后續(xù)人體試驗(yàn)所用樣 品的質(zhì)量可比性。對(duì)于II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，還要關(guān)注可能影響藥物安全性的各類(lèi)變更，如原料藥合成工藝變更可能導(dǎo)致的雜質(zhì)譜的變化，制劑處方工藝變更可能導(dǎo)致的暴露量的變化，無(wú)菌生產(chǎn)工藝變更對(duì)無(wú)菌保證水平的影響等。除此，尚要關(guān)注臨床樣品關(guān)鍵的質(zhì)量特性，確保II期臨床樣品的質(zhì)量和I期臨床樣品質(zhì)量具有可銜接性，從保證臨床樣品質(zhì)量的角度確保臨床研究結(jié)果的可信性。該匯總表包括 3 個(gè)表格和 3 個(gè)附件，分別為表格 1 基本信息、表格 2 原料藥信息和表格 3 制劑信息，附件 1 原料藥批分析數(shù)據(jù)、附件 2 制劑批分析數(shù)據(jù)和附件 3 雜質(zhì)譜的分析，具體解析如下。包括原料藥、制劑受理號(hào)，申請(qǐng)人名稱(chēng)， 化合物名稱(chēng)(中英文名，實(shí)驗(yàn)室代號(hào))，結(jié)構(gòu)式(需明晰化合物的立體構(gòu)型)，分子式，相對(duì)分子質(zhì)量，用于臨床研究的暫定劑型及給藥途徑，用于 I、II 期臨床研究的暫定規(guī)格，臨床研究信息(明確擬開(kāi)展的臨床研究項(xiàng)目，受試者人數(shù)、給藥方案和研究周期等)。如前文所述，擬開(kāi)展的臨床研究類(lèi)型、研究周期、受試人群、給藥途徑等決定了安全性要求的不同。比如，對(duì)于抗腫瘤藥物，如果I期臨床藥代研究采用健康受試者，則對(duì)可能的基因毒性雜質(zhì)控制要求較高，而如果采用晚期腫瘤患者，要求就會(huì)相對(duì)放松。①原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模：其中化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等，以提示臨床樣品中需控制的安全性項(xiàng)目。因精制方法不同，可能導(dǎo)致原料藥的雜質(zhì)譜、物理性質(zhì) (晶型、粒度等)不同，精制方法為影響藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的因素之一，故需要列明。后續(xù)如有進(jìn)一步的處理步驟(例如 研磨、微粉化等)，也需要列明。列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性。對(duì)于粒度，可能在I、II期階段尚無(wú)法確定適宜的控制標(biāo)準(zhǔn)，此階段注意積累數(shù)據(jù)即可。列出現(xiàn)階段擬定的原料藥質(zhì)控項(xiàng)目和限度，對(duì)于涉及安全性的項(xiàng)目，比如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、基因毒性雜質(zhì)、I類(lèi)重金屬等需提供具體的分析方法。通常，以上項(xiàng)目檢測(cè)方法會(huì)在研究進(jìn)程中隨著對(duì)藥物認(rèn)識(shí)的不斷加深不斷優(yōu)化， 以上信息的有序呈現(xiàn)有利于清晰梳理研究進(jìn)程中分析方法的變更以及方法變更前后分析結(jié)果的銜接。以附件 1 形式提交關(guān)鍵研究批次(包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等)的批分析數(shù)據(jù)。其中需列明批號(hào)、試制時(shí)間、試制地點(diǎn)、試制規(guī)模、采用工藝、用途以及關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)(比如有關(guān)物質(zhì)、含量、粒度、晶型等)。對(duì)于有關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)的提供，已鑒定結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)按單個(gè)已知雜質(zhì)分別列出檢測(cè)結(jié)果，未鑒定結(jié)構(gòu)但固定出現(xiàn)的雜質(zhì)按相對(duì)保留時(shí)間分別列出檢測(cè)結(jié)果。從安全性角度考慮，臨床研究樣品的雜質(zhì)水平不得超出動(dòng)物安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平，以上關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)的提供對(duì)于臨床樣品安全性的評(píng)價(jià)非常重要。另需結(jié)合制劑的相關(guān)研究信息，以附件 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果。以表格形式列出已鑒定的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，說(shuō)明其來(lái)源及相對(duì)保留時(shí)間，并結(jié)合工藝說(shuō)明是否存在潛在的基因毒性雜質(zhì)。在早期臨床研究階段，從藥學(xué)角度考慮，臨床樣品中的雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量是與安全性密切相關(guān)的質(zhì)量特性之一，故應(yīng)對(duì)樣品中可能含有的雜質(zhì)有較為全面的把握。提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、(已完 成)考察時(shí)間以及初步結(jié)論。在早期研發(fā)階段，為更全面地獲取有關(guān)原料藥穩(wěn)定性的支持性信息，穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可相對(duì)靈活。①制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模：列明制劑的處方組成，提供簡(jiǎn)要的工藝描述，對(duì)于無(wú)菌制劑需提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件。在早期臨床階段、 制劑劑型、處方工藝均具有很大的不確定性，所以工藝的放 大可行性、生產(chǎn)成本等均非現(xiàn)階段的重點(diǎn)，主要是保證臨床樣品質(zhì)量的穩(wěn)定、安全，所以此處要求提供簡(jiǎn)要的工藝描述。對(duì)于無(wú)菌制劑，安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，故需提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件。列出現(xiàn)階段擬定的制劑質(zhì)控項(xiàng)目和限度，對(duì)于涉及安全性的項(xiàng)目及制劑學(xué)特性的關(guān)鍵項(xiàng)目需列出具體的檢查方法，比如有關(guān)物質(zhì)檢查、溶出度/釋放度檢查等。溶出行為是口服固體制劑的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，溶出的方法、溶出的限度都可能隨著樣品的優(yōu)化、對(duì)于樣品認(rèn)識(shí)的不斷加深進(jìn)行調(diào)整，體外溶出結(jié)果同所用的溶出方法密切相關(guān)，為了便于臨床樣品質(zhì)量的評(píng)價(jià)、不同樣品質(zhì)量的銜接分析等，有必要清晰地提供當(dāng)前階段所用溶出方法。需以附件 2 形式提交關(guān)鍵研究批次(包括用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等) 的批分析數(shù)據(jù)。其中需列明批號(hào)、試制時(shí)間、試制地點(diǎn)、試制規(guī)模、采用處方工藝、用途以及關(guān)鍵質(zhì)量數(shù)據(jù)(比如有關(guān)物質(zhì)、含量、溶出度等)，具體要求和考慮同原料藥。另需結(jié)合原料藥的相關(guān)研究信息，以附件 3 形式提交雜質(zhì)譜分析結(jié)果。提供穩(wěn)定性研究概述，列明穩(wěn)定性研究的批次、批號(hào)、考察條件、(已完成)考察時(shí)間以及初步結(jié)論。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)應(yīng)支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床研究，保證在計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期間臨床樣品質(zhì)量符合要求，不會(huì)由于質(zhì)量問(wèn)題引發(fā)安全性擔(dān)憂。對(duì)于穩(wěn)定性考察時(shí)間的要求，主要取決于擬開(kāi)展臨床研究的周期以及基于已有研發(fā)數(shù)據(jù)對(duì)化合物、制劑穩(wěn)定性的認(rèn)知。一般而言，III期臨床的研究周期較長(zhǎng)、受試者較多、臨床樣品需求量較大，這決定了III期臨床樣品的生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、質(zhì)量一致性和穩(wěn)定性要求不同于I/II期臨 床樣品。通常在進(jìn)入III期臨床時(shí)，原料藥的工藝路線以及制劑的處方工藝相對(duì)固定，不再發(fā)生較大的變化，同時(shí)，用于支持藥品上市的安全性、有效性數(shù)據(jù)主要來(lái)源于關(guān)鍵的III期臨床試驗(yàn)。故對(duì)于III期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，通常應(yīng)該獲得較為全面的藥學(xué)研究信息，包括全面確定原料藥的理化性質(zhì)、原料藥及制劑的生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制以及關(guān)鍵參數(shù)的確定、原料藥的雜質(zhì)譜及制劑的主要降解產(chǎn)物分析、原料藥及制劑分析方法的全面驗(yàn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究。III期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵性決定了III期臨床試驗(yàn)所用樣品的生產(chǎn)和質(zhì)量信息是建立上市藥品生產(chǎn)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要依據(jù)。在開(kāi)展III期臨床研究前，需要對(duì)已有的研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面的匯總分析，結(jié)合商業(yè)生產(chǎn)的考慮，對(duì)III期臨床樣品的生產(chǎn)及其他藥學(xué)研究工作進(jìn)行合理安排。國(guó)內(nèi)很多申請(qǐng)人并未充分意識(shí)到III期臨床樣品生產(chǎn)信息和質(zhì)量信息的重要性，安排較為隨意。比如III期臨床樣品采用手工制粒而商業(yè)化生產(chǎn)采用搖擺顆粒機(jī)制粒、對(duì)于難溶性藥物并未記錄III期臨床樣品的粒度及粒度分布數(shù)據(jù)、III期臨床樣品的生產(chǎn)規(guī)模較小、生產(chǎn)地點(diǎn)同商業(yè)化地點(diǎn)不一致等等，這都為評(píng)價(jià)商業(yè)化樣品同關(guān)鍵臨床樣品質(zhì)量的有效銜接帶來(lái)了困難。在商業(yè)生產(chǎn)與III期臨床樣品的生產(chǎn)發(fā)生較大變更的情況下， 可能需要進(jìn)行人體生物等效性的橋接研究，但是現(xiàn)實(shí)情況是在需要開(kāi)展生物等效性的橋接研究時(shí)，原臨床樣品已經(jīng)過(guò)期。為了避免上述情況的發(fā)生，藥品審評(píng)中心提出了加強(qiáng)創(chuàng)新藥研發(fā)期間與申請(qǐng)人就藥學(xué)問(wèn)題的溝通交流，并在藥物臨床批件中明確指出，在開(kāi)展關(guān)鍵的III期臨床研究前，建議申 請(qǐng)人就藥學(xué)研究的相關(guān)問(wèn)題與審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。在確定III期臨床試驗(yàn)方案后，申請(qǐng)人可提出與審評(píng)機(jī)構(gòu)就藥學(xué)問(wèn)題進(jìn)行溝通交流的申請(qǐng)，雙方共同討論III期臨床樣品的生產(chǎn)要求以及后續(xù)的藥學(xué)研究計(jì)劃等。這一則有利于申請(qǐng)人獲取充分的能夠支持上市申請(qǐng)的藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)，二則也有利于加強(qiáng)審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品的了解和認(rèn)識(shí)。生產(chǎn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息
藥學(xué)研究的最終目標(biāo)是要保證上市藥品的質(zhì)量可控，對(duì)于生產(chǎn)申請(qǐng)，需在前述研究的基礎(chǔ)上，基于歷史批次的生產(chǎn)信息和批分析數(shù)據(jù)，尤其是III期臨床樣品的生產(chǎn)信息和質(zhì)量 特性，確定穩(wěn)定、重現(xiàn)、可工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝，構(gòu)建完善的藥品質(zhì)量控制體系。藥學(xué)研究信息的核心是要呈現(xiàn)最終確定的質(zhì)量控制體系，提供研究信息說(shuō)明如何構(gòu)建質(zhì)量控制體系以及對(duì)于所確定質(zhì)量控制體系的合理性和全面性的論證。針對(duì)生產(chǎn)上市申請(qǐng)，創(chuàng)新藥與仿制藥的藥學(xué)技術(shù)要求基本一致，需提供全套完整的藥學(xué)研究信息，研究工作需參考已發(fā)布的各項(xiàng)指導(dǎo)原則，此處不再贅述。如前文所述，創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究，要根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程逐步推進(jìn)，研究的廣度和深度不斷延伸。為了解決創(chuàng)新藥臨床研究期間，更新的藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)滾動(dòng)提交的問(wèn)題，也為建 立科學(xué)的創(chuàng)新藥研發(fā)期間變更管理制度奠定基礎(chǔ)。藥品審評(píng)中心在調(diào)整創(chuàng)新藥藥學(xué)審評(píng)策略的同時(shí)，出臺(tái)了創(chuàng)新藥藥學(xué)研究年度報(bào)告制度，并在臨床試驗(yàn)批件中明確要求自創(chuàng)新藥物首次獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究之日起，請(qǐng)申請(qǐng)人按年度提交“化學(xué)藥 IND 申請(qǐng)藥學(xué)研究年度報(bào)告”。年度報(bào)告中包括 3 部分內(nèi)容：一是基本信息，內(nèi)容基本同化學(xué)藥 IND 申請(qǐng)(I、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表，其中臨床研究信息欄中需提供已完成的以及正在開(kāi)展的臨床研究信息摘要，包括項(xiàng)目名稱(chēng)、受試者人數(shù)、給藥途徑及劑 量、研究周期等。二是本年度變更事項(xiàng)，需說(shuō)明具體變更事項(xiàng)和內(nèi)容，例如原料藥合成工藝、制劑處方工藝、原料藥和制劑的試制地點(diǎn)等，以附件形式提交詳細(xì)的變更研究信息。三是本年度更新事項(xiàng)，需總結(jié)更新的研究信息和數(shù)據(jù)，例如新生產(chǎn)批次的相關(guān)信息以及更新的穩(wěn)定性結(jié)果等，以附件形式提交詳細(xì)的更新研究信息。年度報(bào)告制度的實(shí)施，可以使審評(píng)機(jī)構(gòu)動(dòng)態(tài)掌握藥物的研發(fā)進(jìn)展，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也促使申請(qǐng)人加強(qiáng)研究進(jìn)程中數(shù)據(jù)的積累和總結(jié)、保證創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中藥 學(xué)數(shù)據(jù)的完整性。創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段，藥學(xué)研究的目的不同，藥學(xué)研究進(jìn)程中要充分關(guān)注以下問(wèn)題：藥學(xué)研究的廣度和深度要與所處研發(fā)階段相適應(yīng)，基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)原則，合理確定各個(gè)階段的藥學(xué)研究目的，制訂適宜的研發(fā)計(jì)劃，既要保證有充分的研發(fā)數(shù)據(jù)支持風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)控制，又不要跨越研發(fā)階段過(guò)早完成過(guò)多的藥學(xué)工作；對(duì)于研究進(jìn)程中的變更，要依據(jù)變更的程度、變更的階段，開(kāi)展相應(yīng)的驗(yàn)證工作，評(píng)估變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性；創(chuàng)新藥研究周期較長(zhǎng)、研究進(jìn)程中獲得的信息也較多，需加強(qiáng)數(shù)據(jù)信息的積累、分析及總結(jié)，并在研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，加強(qiáng)同審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流。 
