?代謝異常是癌癥的重要特征之一，挖掘癌癥代謝異常的調控機制對闡明癌癥發生發展的分子機制具有重大意義。其中，精氨酸可通過影響代謝重編程以促進腫瘤的生長。然而，關于腫瘤細胞精氨酸代謝的調控機制尚未完全闡明。

近日，一項發表于?Cell?的研究通過肝細胞癌（HCC）小鼠模型進行非靶向代謝組學、轉錄組學、蛋白質組學等多方面的研究，揭示了?精氨酸驅動腫瘤代謝的關鍵機制。為肝癌治療提供了新的途徑，快和小陶一起來看看吧~

▲原文截圖

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為了揭示 HCC 中的代謝變化，研究人員首先利用 mTOR 驅動的 HCC 小鼠模型中分離的肝腫瘤進行了非靶向代謝組學研究。觀察到 L-dKO（特異性腫瘤抑制基因TSC1和PTEN雙基因敲除）腫瘤中發生了明顯的精氨酸代謝改變——腫瘤細胞中精氨酸水平顯著升高（腫瘤細胞本身很少或不產生精氨酸），且高水平的精氨酸是腫瘤生長所必需的。

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▲精氨酸在肝臟腫瘤中升高，促進腫瘤形成

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精氨酸如何導致致瘤性？

精氨酸是一種多功能的氨基酸，不僅是蛋白質合成的基本組成部分，還是多胺、肌酸和一氧化氮的前體。在小鼠實驗中，由于肝癌小鼠受到尿素循環通路的抑制，導致精氨酸合成減少，但腫瘤能夠通過增加精氨酸的攝取來彌補這一不足。因此，當研究人員將小鼠?飲食中的精氨酸水平降低至正常水平的 10% 或 1% 時，肝癌小鼠的腫瘤負荷明顯減少，這表明精氨酸對于腫瘤的發展至關重要。

此外，腫瘤細胞之所以能夠維持高濃度的精氨酸，是通過增加攝取并減少向多胺的轉化來實現的。在 L-dKO 小鼠中，研究人員觀察到腫瘤細胞中多胺代謝酶的表達發生了變化，具體表現為精氨酸酶1（ARG1）和胍丁胺酶（AGMAT）的轉錄水平下調，抑制了它們催化精氨酸向多胺的轉化途徑，從而減少了精氨酸的消耗。與此同時，這一變化誘導了天冬氨酸合成酶（ASNS）的表達和天冬酰胺的產生，促進了精氨酸的攝取，從而保持了高水平未代謝的精氨酸存在。

▲ARG1和AGMAT的缺失促進了肝臟腫瘤的形成

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進一步，研究人員選擇 SNU449 細胞系建立了一個模擬 L-dKO 腫瘤的體外試驗系統，以探究精氨酸水平的致瘤性。實驗發現，在肝癌細胞中，RBM39 作為轉錄共調節因子，特異性地與精氨酸結合，從而調節代謝基因的表達。

小貼士

RBM39 是一種 RNA 結合蛋白，參與轉錄共調控和選擇性 RNA 剪接。其降解會導致異常剪接和差異基因表達，從而抑制細胞周期進程并導致腫瘤消退。

RBM39 的缺失或精氨酸限制（即ARG1/AGMAT表達下調）可以降低代謝基因的表達，包括 ASNS、PSAT1、PSPH、GLSK、GLUT3、HK2、NNMT 和 AOC3 等。這表明?RBM39 可以通過轉錄控制代謝基因的表達，從而影響肝癌細胞的代謝重編程。此外，RBM39 的表達水平升高可以促進 ASNS 的表達，從而增加精氨酸的攝取，進一步重編程代謝通路，從而促進肝癌的發生。

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▲高濃度精氨酸通過結合RBM39重編程癌細胞代謝

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肝癌新療法？

既然精氨酸可以結合 RBM39 改變代謝相關基因的轉錄來促進腫瘤的發展，那是否可以靶向此途徑來消除腫瘤呢?

帶著這個疑問，研究人員分析了來自肝癌患者的腫瘤和相鄰非腫瘤組織生物樣本的蛋白質組和轉錄組。發現與小鼠肝癌模型中觀察到的類似，肝癌患者的腫瘤表現出尿素循環受抑制、多個精氨酸轉運蛋白上調以及多胺生物合成酶失調等特征。尤其是在侵襲性肝癌中，ARG1 和 AGMAT 的表達降低，而 RBM39 和 ASNS 的表達增加。

▲ARG1, AGMAT，精氨酸和RBM39在人類HCC患者中的作用

接下來，研究人員利用可降解 RBM39 的藥物?indisulam?處理了源自 20 個患者的 HCC 類器官樣本，發現?Indisulam?以劑量依賴的方式遏制了所有類器官的生長。表明?RBM39 的耗竭可能是治療 HCC 的一個選擇。

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小結

總的來說，腫瘤細胞通過增加精氨酸的攝入并減少其向多胺的轉化，從而積累高水平的精氨酸。這種高水平的精氨酸重新編程了代謝，進而促進了腫瘤的發展。精氨酸通過結合到 RBM39，控制代謝基因的表達，尤其是通過促進 ASNS 的表達，從而刺激天冬氨酸的合成，進一步加強了對精氨酸的吸收，形成了一個正反饋循環，維持了高精氨酸水平和致癌代謝。

此外，研究還提出了以 RBM39 為靶點的潛在癌癥治療策略。RBM39 的缺失或精氨酸限制可以降低代謝基因的表達，包括 ASNS、PSAT1、PSPH、GLSK、GLUT3、HK2、NNMT 和 AOC3 等，并抑制肝癌的進展。綜上，這項研究深入探討了肝癌代謝重編程的機制，并確定了 RBM39 作為潛在的治療靶點，為肝癌治療提供了新的希望。

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參考資料：

[1]?Mossmann D, Müller C, Park S, et al. Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39 [published online ahead of print, 2023 Sep 26].?Cell. 2023;S0092-8674(23)01032-2. doi:10.1016/j.cell.2023.09.011

[2]?Scientists discover arginine drives metabolic reprogramming to promote tumor growth in liver cancer. https://medicalxpress.com/news/2023-10-scientists-arginine-metabolic-reprogramming-tumor.html