阿爾茨海默病（AD）是一種神經退行性疾病，隨著疾病的進展，患者大腦中的神經元會逐漸退化和死亡，進而導致記憶力和認知能力逐漸下降。然而，神經元丟失的潛在機制至今仍不清楚。

近日，一項發表在Science雜志上的研究揭示了與神經元死亡密切相關的關鍵因素——一種名為MEG3的長鏈非編碼 RNA 基因可誘導人類神經元程序性壞死（necroptosis）。這一發現給 AD 的進展過程帶來了新視角，為未來開發新的療法提供了新的研究方向和潛在治療途徑。

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重大突破

在這項研究中，研究人員創建了一個?新模型，將健康的人類和小鼠神經元植入 AD 小鼠模型的大腦中，以研究它們在大腦老化過程中的變化。

研究人員在移植到小鼠 AD 模型大腦中的人類和小鼠神經元中分離出轉錄組，并進行了測序。結果發現，只有人類神經元表現出 AD 的典型病理特征，包括神經纖維纏結（NFTs）、顆粒囊性神經變性（GVD）、磷酸化 Tau 血液生物標志物和顯著的神經元細胞喪失。同時，異種移植的神經元發生了程序性壞死，約有 50% 異種移植的人類神經元在 Aβ 小鼠中死亡。

對于神經元死亡的原因，研究人員并未觀察到與細胞凋亡有關的基因表達變化，但發現編碼程序性壞死執行蛋白的基因 MLKL 和 RIPK3 顯著上調。

▲異種移植神經元的轉錄變化

既然神經元細胞的喪失主要是由程序性壞死引起的，那么，又是什么驅動著神經元程序性壞死呢？研究人員在異種移植的人類神經元中發現了數十個表達改變的長鏈非編碼 RNA，其中?上調最顯著的 MEG3引起了研究人員的注意。

MEG3 是一種長鏈非編碼 RNA，參與調控細胞死亡途徑。盡管在過去未被認為與阿爾茨海默病（AD）相關，但研究人員在數據庫中發現，AD 患者的大腦中也存在 MEG3 上調的現象，并且通過 qPCR 驗證，發現在從 AD 患者的顳葉提取的 RNA 中，MEG3 的表達上調 了2-3 倍。

體外實驗也顯示，MEG3 表達可以通過激活細胞程序性壞死途徑標志物（包括pRIPK1、pRIPK3 和 pMLKL）誘導人類神經元細胞死亡。

▲長鏈非編碼RNA MEG3 誘導人類神經元程序性壞死

進一步，研究人員還對接受異種移植的小鼠進行了?ponatinib?和?dabrafenib?壞死程序激酶抑制劑治療。它們發現，與未經處理的小鼠相比，治療組中的 pRIPK1、pRIPK3 和 pMLKL 水平顯著下降。神經細胞數量的 qPCR 分析顯示，與對照組相比，治療組中的?神經元數量顯著增加。此外，進一步的研究還揭示了 RIPK3 基因的敲除對神經元的存活具有改善作用，并且在?缺乏 RIPK3 的人類神經元中，壞死信號顯著減少。

▲抑制壞死可防止人類神經細胞喪失

也就是說，通過藥物或基因介入受體相互作蛋白激酶（RIPK1、RIPK3）或混合線粒體激酶結構域樣蛋白（MLKL），可以抑制程序性壞死，從而挽救異種移植的人類神經元的喪失。因此，研究人員認為，MEG3 可能通過促進程序性壞死途徑來促進阿爾茨海默病的發病機制。

總結

總之，這項研究使用了人類或小鼠神經元，并將它們移植到 AD 小鼠模型的大腦中。研究結果表明，只有人類神經元顯示了與阿爾茨海默病（AD）相關的纏結、顆粒囊泡神經退行性變（GVD）、磷酸化 tau 血液生物標志物以及顯著的神經元喪失。此外，長鏈非編碼 RNA MEG3 的單獨表達已被證明足以在體外誘導人類神經元壞死。通過降低 MEG3 的表達并采用藥物或基因干預措施來抑制受體相互作蛋白激酶 RIPK1、RIPK3 或混合線粒體激酶結構域樣蛋白（MLKL），成功拯救了異種移植的人類神經元的細胞喪失。這項研究為我們提供了關于 AD 分子機制的新見解，同時為開發 AD 的新治療方法奠定了理論基礎。

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參考資料：

[1] Sriram Balusu et al. ,MEG3 activates necroptosis in human neuron xenografts modeling Alzheimer’s disease.Science381,1176-1182(2023).DOI:10.1126/science.abp9556

[2] Daniel W. Sirkis Jennifer S. Yokoyama ,Role for cell death pathway in Alzheimer’s disease.Science381,1156-1157(2023).DOI:10.1126/science.adk2009