隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥為基礎(chǔ)開發(fā)的生物類似藥進(jìn)入發(fā)展快車道。2016-2020年迎來了單抗生物藥的專利到期高峰，全球范圍內(nèi)生物類似藥的大市場(chǎng)來臨。面對(duì)市場(chǎng)機(jī)遇的到來，國(guó)內(nèi)企業(yè)也積極參與生物類似藥的市場(chǎng)研發(fā)。
本文將聚焦單抗生物類似藥類藥物的評(píng)審。2019年2月，NMPA批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖的漢利康生物類似藥上市，為國(guó)內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)上市的生物類似藥，至今已有29個(gè)生物類似藥獲得批準(zhǔn)上市。本文將基于已上市品種的角度，通過案例分析總結(jié)生物類似藥審評(píng)的要點(diǎn)。表1. 單抗類生物類似藥上市品種匯總，來源：NMPA，截至2023年6月30日
關(guān)于生物類似藥的開發(fā)可以有兩種路徑，一是基于適應(yīng)癥外推（適應(yīng)證外推是指在生物類似藥研發(fā)中，批準(zhǔn)一個(gè)沒有與原研藥進(jìn)行直接臨床比對(duì)研究的適應(yīng)癥）的路徑進(jìn)行開發(fā)申報(bào)，基于原研參照藥已在國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)癥；第二是按照2.2類申報(bào)，新增適應(yīng)癥。利妥昔單抗由Genentech公司原研，1997年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，通用名為利妥昔單抗（Rituximab）。2000年在中國(guó)上市，商品名為美羅華?，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：（1）非霍奇金淋巴瘤：先前未經(jīng)治療的CD20陽性IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者，應(yīng)與化療聯(lián)合使用；初治濾泡性淋巴瘤患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后，達(dá)完全或部分緩解后的單藥維持治療；復(fù)發(fā)或化療耐藥的濾泡性淋巴瘤；CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）8個(gè)周期聯(lián)合治療。（2）慢性淋巴細(xì)胞白血?。?/strong>與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）聯(lián)合治療先前未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者。
復(fù)宏漢霖、信達(dá)、正大天晴的臨床開發(fā)均進(jìn)行了I期PK、III期PK、III期有效性和安全性評(píng)價(jià)，均以利妥昔原研參照藥做對(duì)比。信達(dá)I期PK研究入組的是CD20陽性B細(xì)胞淋巴瘤受試者；III期PK研究及有效性和安全性評(píng)價(jià)中，入組的是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者。復(fù)宏漢霖I期PK研究入組的是中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者；III期入組人群為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者。只需證明彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者人群中，生物類似藥與原研參照藥具有等效，生物類似藥即可批準(zhǔn)原研在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥。在PK評(píng)價(jià)和有效性與安全性評(píng)價(jià)過程中，同時(shí)評(píng)價(jià)免疫原性，免疫原性主要通過檢測(cè)抗藥抗體和中和抗體發(fā)生率來評(píng)價(jià)。另外，復(fù)宏漢霖于2020年4月獲批新增適應(yīng)癥，基于I期PK（RA患者）與原研對(duì)比，以及III期確證性臨床（隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照）。原研藥阿達(dá)木單抗注射液最早由美國(guó)雅培公司開發(fā)，2002年12月獲準(zhǔn)在美國(guó)上市，規(guī)格：40mg/0.8ml，商品名：HUMIRA?。目前HUMIRA?已在90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。阿達(dá)木單抗注射液于2010年首次在中國(guó)上市，規(guī)格：40mg/0.8ml，商品名：修美樂?。目前已獲批適應(yīng)癥包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、葡萄膜炎、兒童斑塊狀銀屑病、克羅恩病和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。
國(guó)內(nèi)阿達(dá)木單抗生物類似藥最先上市的是百奧泰的格樂立，于2019年12月獲得NMPA的批準(zhǔn)，其后多家生物類似藥上市，現(xiàn)已達(dá)7家。國(guó)內(nèi)已上市的生物類似藥均進(jìn)行了I期PK、III期PK研究，以及III期有效性與安全性評(píng)價(jià)。并與原研參照藥做對(duì)比，考察PK以及臨床終點(diǎn)指標(biāo)是否具有相似性。PK主要指標(biāo)考察AUC0-t（0-t的藥時(shí)曲線面積）、Cmax（最大血藥濃度），次要評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUC0-∞（總藥時(shí)曲線面積）。已上市阿達(dá)木單抗生物類似藥的I期PK研究均為健康受試者入組，III期PK與有效性和安全性，信達(dá)入組人群為活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者；正大天晴為活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者；君實(shí)為RA患者；復(fù)宏漢霖為中重度斑塊狀銀屑病患者。貝伐珠單抗（bevacizumab）是由Roche Pharma（Schweiz）Ltd.研發(fā)、由中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的特異性靶向游離血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的重組人源化IgG1 單克隆抗體，通過阻斷游離VEGF與其受體（Flt-1和KDR）結(jié)合，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。
貝伐珠單抗最早于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，用于初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）的治療，商品名為Avastin?。截至目前，Avastin?已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、mCRC、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腎癌、宮頸癌和卵巢癌等腫瘤適應(yīng)癥。Avastin?（中國(guó)商品名為安維汀?）于2010年2月獲中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)口注冊(cè)，適應(yīng)癥為mCRC，后增加非鱗 NSCLC適應(yīng)癥，2020年批準(zhǔn)膠質(zhì)瘤，2021年批準(zhǔn)宮頸癌適應(yīng)癥。
國(guó)內(nèi)第一家貝伐珠單抗生物類似藥為齊魯?shù)陌部蛇_(dá)，現(xiàn)國(guó)內(nèi)已有10家生物類似藥批準(zhǔn)上市。
已上市的貝伐珠生物類似藥的臨床開發(fā)路徑，均是I期PK、III期PK、III期有效性與安全性同原研參照藥物的對(duì)比評(píng)價(jià)研究。
I期PK為健康成年人志愿者，III期入組受試者分別為正大天晴：非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，主要終點(diǎn)為18周ORR；信達(dá)：晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；盛迪亞：晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；山東博安：轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；海正：非鱗狀細(xì)胞NSCLC；百奧泰：非鱗狀細(xì)胞NSCLC；東曜：晚期或復(fù)發(fā)性非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌；復(fù)宏漢霖：結(jié)直腸癌。
注射用曲妥珠單抗是羅氏公司原研的產(chǎn)品，于2002年9月在我國(guó)獲得批準(zhǔn)應(yīng)用于單藥治療人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，此后于2006年5月獲得批準(zhǔn)，將適應(yīng)癥延展至聯(lián)合紫杉醇或者多西他賽，用于HER2過度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，在2008年12月獲得批準(zhǔn)用于HER2陽性的可手術(shù)乳腺癌患者的輔助治療。在2012年8月獲得批準(zhǔn)用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胃癌的治療。于2018年7月獲批乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥下同期聯(lián)合化療治療方案的批準(zhǔn)。于2019年1月獲批與化療聯(lián)合新輔助治療，繼以輔助治療，用于局部晚期（包括炎性）或者腫瘤直徑>2cm的乳腺癌。目前，曲妥珠單抗生物類似藥國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)2家，分別是復(fù)宏漢霖和海正。復(fù)宏漢霖開展了I期PK研究以及III期有效性與安全性評(píng)價(jià)，I期入組為健康成年志愿者，III期入組受試者為HER2-過度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。在PK以及有效性與安全性評(píng)價(jià)的同時(shí)，進(jìn)行免疫原性評(píng)價(jià)。注射用英夫利西單抗由Janssen Biologics B.V.原研，1998年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，1999年在歐盟上市，2006年獲批進(jìn)口中國(guó)，商品名：類克，規(guī)格為100mg/瓶。批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、成人及6歲以上兒童克羅恩病、瘺管性克羅恩病、銀屑病、成人潰瘍性結(jié)腸炎。
目前，NMPA共批準(zhǔn)3家生物類似藥上市，分別是海正、邁博太科和嘉和生物。
臨床開發(fā)路徑，I期PK對(duì)比研究：邁博太科、海正和嘉和生物均入組健康成年志愿者，III期PK對(duì)比研究：邁博太科入組成人中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者；海正生物入組中重度斑塊型銀屑病患者；嘉和生物入組中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。PK評(píng)價(jià)指標(biāo)均為AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。
III期有效性與安全性對(duì)比研究，均以臨床終點(diǎn)為指標(biāo)，與參照藥進(jìn)行對(duì)比研究。在PK及有效性與安全性評(píng)價(jià)過程中，進(jìn)行免疫原性對(duì)比研究。
托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，可特異性地結(jié)合可溶性和膜結(jié)合性IL-6受體，并抑制由IL-6受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。托珠單抗（中國(guó)商品名：雅美羅?）自2005年以來，先后在日本、美國(guó)、歐洲和中國(guó)多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。目前，在我國(guó)已獲批用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（sJLA）、細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）等適應(yīng)癥。
目前，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)2家生物類似藥上市，分別是百奧泰和麗珠。臨床開發(fā)路徑均是I期PK、III期PK和III期有效性與安全性對(duì)比研究，I期入組為健康成年志愿者，III期入組患者為MTX反應(yīng)不佳的RA受試者。地舒單抗由安進(jìn)公司原研開發(fā)，2010年在美國(guó)和歐盟上市，2020年6月獲批在中國(guó)上市，商品名：普羅力/Prolia，規(guī)格：60mg（1.0ml）/支（預(yù)充式注射器），用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，推薦劑量為60 mg，單次皮下注射，每6個(gè)月給藥一次。
目前國(guó)內(nèi)有2家生物類似藥批準(zhǔn)上市，分別是山東博安和泰康生物。
從以上的案例分析總結(jié)：生物類似藥臨床開發(fā)路徑需進(jìn)行I期PK、III期PK對(duì)比研究，已上市的品種中只有利妥昔單抗I期入組受試者為患者，其余I期入組受試者均為健康志愿者，PK研究的指標(biāo)為AUC0-t、Cmax和AUC0-∞，其中AUC0-t為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，90%CI的范圍為80%-125%。III期為基于終點(diǎn)的對(duì)比研究，入組患者通常選擇一個(gè)適應(yīng)癥即可，然后適用適應(yīng)癥外推。
在進(jìn)行PK研究及有效性與安全性研究過程中，進(jìn)行免疫原性對(duì)比研究，免疫原性主要通過檢測(cè)抗藥抗體和中和抗體發(fā)生率來評(píng)價(jià)。新增適應(yīng)癥則不能基于與原研參照藥的對(duì)比研究，需進(jìn)行III期確證性臨床。聲明:本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容
