秦叔逵 教授

國際著名肝膽胰腫瘤專家

南京天印山醫院院長和主任醫師

南京中醫藥大學和南京醫科大學特聘教授，博士生導師

《臨床腫瘤學雜志》主編

國際腫瘤免疫治療協會（SITC)常務理事

中國臨床腫瘤學會（CSCO）前任理事長和現任副理事長

北京CSCO基金會前任理事長和現任監事長

國家衛健委腫瘤學能力建設與繼續教育專家委員會主委

國家藥監局血液和腫瘤藥物咨詢委員會核心專家

秦叔逵教授：胃癌是全球最常見的癌癥之一，根據Globocan 2020，胃癌發病率和死亡率在惡性腫瘤中高居第五和第四位^[2]。在我國，胃癌疾病負擔同樣十分沉重，發病人數和死亡病例數分別約占全球的37%和38%^[2]。此外，中國胃癌患者的高死亡率與晚期比例高息息相關。大多數胃癌患者確診時已為晚期，中位總生存期（OS）不足1年^[3]，亟需更豐富、更有效的治療手段進一步改善預后，尤其是一、二線治療失敗的患者后續治療選擇更是“捉襟見肘”，亟待破局。

抗血管生成治療是眾多瘤種的基石性治療手段之一，在腫瘤全程管理中發揮著舉足輕重的作用。阿帕替尼作為一款高度選擇性結合并強效阻斷血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）的小分子TKI藥物，已在多個瘤種領域廣泛應用，在臨床研究和實踐中顯示了優異療效和良好安全性。胃癌領域，阿帕替尼在既往的Ⅱ期和Ⅲ期RCT中，用于晚期胃或食管胃結合部腺癌三線及以上治療較安慰劑顯著延長了患者中位OS，且安全性可控，研究成果均發表于國際頂級期刊Journal of Clinical Oncology ^[4-5]。基于Ⅱ期和Ⅲ期研究的陽性結果，阿帕替尼于2014年獲批晚期或轉移性胃或食管胃結合部腺癌三線及以上治療適應癥，成為全球范圍內首個獲批胃癌適應癥的抗血管生成靶向藥物，重塑了胃癌治療格局。目前，其已在國內上市近十年，且被納入國家醫保藥品目錄多年，以高性價比、高可及性優勢造福了廣大中國患者。

十年過去了，阿帕替尼依然是國內唯一獲批胃癌適應證的小分子TKI藥物，在最新的中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南中，阿帕替尼依然是胃癌三線及以上治療推薦中唯一的抗血管生成靶向治療方案（Ⅰ級推薦，1A類證據），獨力支撐著三線及后線治療的“半壁江山”。這一方面印證了阿帕替尼的卓越實力，同時也反映出晚期胃癌三線及后線治療突破的艱難。近年新增推薦的免疫治療（PD-1單抗）、抗體藥物偶聯物（ADC）藥物畢竟受益人群有限、而化療獲益尚不明確，阿帕替尼這一抗血管生成治療從作用機制上具有普適性，在指南推薦中也不受患者生物標志物狀態限制、適用于廣泛人群。

秦叔逵教授：藥品上市后的Ⅳ期臨床研究意義重大。不同于Ⅱ期和Ⅲ期試驗，Ⅳ期研究具有人群更廣泛、更貼近臨床實踐的特點，可提供更豐富、更全面的藥物療效和安全性相關信息。因此，為了進一步驗證阿帕替尼在真實世界臨床中用于晚期或轉移性胃或食管胃結合部腺癌三線及以上治療的安全性和有效性，在恒瑞醫藥的大力支持下，我與李進教授牽頭、攜手國內150家中心的研究者，開展了此項大規模、多中心、前瞻性、單臂設計的Ⅳ期Ahead研究。研究成果發表于Q1區雜志BMC Medicine，代表了國際同行對我們這項研究工作質量和價值的高度認可。在此也要衷心感謝所有研究者的參與和支持，大家共同為胃癌領域貢獻了寶貴的大樣本循證。

Ahead研究于2015年至2019年間共入組了2004例既往至少經歷兩線系統治療失敗的晚期或轉移性胃或食管胃結合部腺癌患者，接受口服阿帕替尼治療，直至疾病進展、死亡或出現不可接受的毒性。超大規模的樣本量奠定了研究結果的真實世界廣泛代表性。主要終點為安全性；次要終點包括無進展生存期（PFS）、OS等。

安全性分析結果顯示，最常見的治療相關不良事件（TRAEs）為高血壓、蛋白尿、白細胞計數下降，這些也是抗血管生成TKI類藥物共性的常見不良反應，臨床醫生已經積累了豐富、成熟的管理經驗，通過充分的患者教育、有意識地密切監測、及時發現、早期有效干預、規范分級處理，絕大多數都能得到良好控制和緩解，基本不影響阿帕替尼治療的持續性。從入組患者的基線特征可以看到，最高齡者達85歲，且有超過15%的患者基線體力狀態（PS）評分為≥2分，仍可耐受阿帕替尼治療，足見該藥物可靠的安全性。此外，本研究中也未觀察到新的安全性特征，阿帕替尼在真實世界中的安全性表現與既往RCT中一致、可控可接受。

療效數據顯示，意向性治療（ITT）人群中，中位PFS為2.7個月, 中位OS為5.8個月，這一生存數據水平與Ⅱ期和Ⅲ期研究相近。同時，值得注意的是，真實世界臨床中患者情形更為復雜，本組患者基線情況較既往RCT入組患者總體更差、經治線數更多、腫瘤負荷更重，很多患者是被排除在RCT入組標準之外的。具體而言，96%為Ⅳ期胃癌、99%合并胃外轉移、超1/3的患者轉移部位＞2個、約1/4的患者為阿帕替尼四線及以上治療，且部分患者既往接受過抗HER2治療、免疫治療及雷莫蘆單抗治療，阿帕替尼依然展現了良好的抗腫瘤活性。

總體而言，Ahead研究繼阿帕替尼Ⅱ期和Ⅲ期RCT之后，以超大規模的樣本量、以真實世界臨床為背景，有力驗證了阿帕替尼在中國晚期胃癌患者三線及以上治療中的獲益價值，明顯改善了生存，安全性可控可接受，進一步夯實了其在指南中的首選地位。

秦叔逵教授：CARES-310研究報告被全球四大頂刊之一The Lancet雜志接收是近日來我們收到的又一重磅喜訊，代表著該研究成果獲得了全球學術界最高認可。阿帕替尼兩項研究數據接連發表，是恒瑞醫藥攜手中國專家不懈探索的厚積薄發，令人欣慰和自豪。大家知道，CARES-310研究是全球首個且目前唯一證實免疫聯合小分子TKI一線治療可為晚期HCC患者帶來明顯獲益的國際多中心Ⅲ期研究，其優異陽性結果于2022年歐洲腫瘤內科學會年會（2022 ESMO）中首次公布（LBA35），轟動了國際學術界。相較于索拉非尼一線治療，“雙艾”不僅取得了具有統計學和臨床雙重顯著意義的PFS和OS雙終點雙陽性結果，更是創造了中位OS長達22.1個月的領域新巔峰。《CSCO原發性肝癌診療指南2022》中，“雙艾”已成為晚期HCC一線治療Ⅰ級推薦方案（1A類證據）。今年1月，國家藥品監督管理局（NMPA）已經批準了“雙艾”用于不可切除或轉移性HCC一線治療的適應證。同時，CARES-310研究是一項國際多中心研究，恒瑞醫藥計劃向美國食品藥品監督管理局（FDA）遞交“雙艾”的新藥上市申請，希望這一“中國智造”能成功走向全球。

CARES-310研究的突破性成功也帶給我們重要的探索思路啟示。LEAP-002研究（2022 ESMO LBA34）、COSMIC-312研究^[6]都探索了免疫治療聯合抗血管生成小分子TKI用于晚期HCC一線治療，但均告敗而終，令人遺憾。究其原因，有研究設計的影響，更有藥物內在的差異，尤其是免疫聯合治療中抗血管生成藥物的選擇。阿帕替尼能夠高度選擇性地結合胞內VEGFR-2受體，有效抑制腫瘤組織新血管生成；腫瘤微環境調節方面，低劑量阿帕替尼可延長血管正?；瘯r間，重塑腫瘤免疫抑制微環境并使其向有利于提高治療應答率的免疫支持型微環境轉化。

胃癌領域，“阿帕替尼+”治療模式也已初露鋒芒。例如中國學者開展的一項阿帕替尼聯合免疫與SOX化療用于局部進展期胃癌新輔助/轉化治療的Ⅱ期臨床研究取得了積極結果，前期發表于Nature Communications雜志^[7]。既往沈琳教授領銜開展的一項免疫聯合CAPOX化療序貫阿帕替尼聯合免疫一線治療HER2陰性晚期胃/食管胃結合部腺癌的Ⅱ期研究也顯示了很好的有效率和生存獲益，發表于Clinical Cancer Research雜志^[8]，也是充分表明阿帕替尼聯合免疫檢查點抑制劑可切實為胃癌患者帶來顯著獲益并具有十分廣闊的應用前景。

正是得益于阿帕替尼聯合免疫協同增效的機制優勢，“阿帕替尼+免疫治療”模式在很多瘤種領域都顯示了不錯的療效，包括胃癌領域，臨床實踐中也有諸多從“阿帕替尼+”方案中取得驚喜獲益的病例。因此，阿帕替尼是免疫聯合治療的理想“搭檔”，非常值得在臨床研究中進一步探索，未來有望在胃癌領域“大展拳腳”，向一線治療、圍術期治療進發，助力破解臨床困局?？偠灾?，阿帕替尼當下成績可喜，前景可期！