腸道微生物在多種人類代謝疾病中都扮演著重要的角色。它們可以通過產(chǎn)生與宿主功能相似的酶來調(diào)節(jié)宿主的生理和病理生理活動(dòng)。近期， Science 上一篇文章發(fā)現(xiàn)，一種菌源的二肽基肽酶 4 ( DPP4 ) 可以逃過針對(duì)宿主的 DPP4 抑制劑治療，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生，讓我們一起跟隨 T 仔來看看吧~

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2023 年 8 月 4 日，來自北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的姜長(zhǎng)濤教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)第三醫(yī)院?jiǎn)探茉菏繄F(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院雷曉光教授團(tuán)隊(duì)、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 Frank Gonzalez 團(tuán)隊(duì)以及首都醫(yī)科大學(xué)朝陽醫(yī)院王廣團(tuán)隊(duì)，在 Science 上發(fā)文 Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target ，揭示了腸道菌源同工酶跨物種調(diào)控代謝性疾病的新機(jī)制，并提出了治療的新靶點(diǎn)。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add5787

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微生物-宿主同工酶 ( microbial-host isozymes ) 是腸道微生物中產(chǎn)生的與可以在宿主中行使類似功能的酶，但大部分腸道微生物衍生的蛋白功能仍是未知的。在本研究中，作者開發(fā)了一個(gè)酶活性篩選平臺(tái)來研究腸道微生物來源的酶是如何影響并參與宿主的正常生理以及病理生理活動(dòng)的。

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在篩選過程中，作者發(fā)現(xiàn)在 10 個(gè)人類樣本中，二肽基肽酶 4 ?( dipeptidyl peptidase 4，DPP4 ) 具有最高的平均 Z 分?jǐn)?shù)。這引起了作者的興趣，DPP4 是治療 2 型糖尿病 (T2D ) 的重要靶點(diǎn)，負(fù)責(zé)降解 GLP-1 ( 7-36 ) 酰胺或GLP-1 ( 7-37 ) ，但由于未知的原因，其抑制劑對(duì)糖尿病的療效在不同患者間存在較大的差異。

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小貼士：

胰高血糖素樣肽-1 ( glucagon-like peptide-1, GLP-1 )是一種由腸道 L 細(xì)胞分泌的激素，主要通過激活 GLP-1 受體 ( GLP-1R ) 在餐后葡萄糖穩(wěn)態(tài)協(xié)調(diào)中起到重要的作用。 GLP-1 包括活性 GLP-1 和非活性 GLP-1 ， DPP4 負(fù)責(zé)降解的 GLP-1 ( 7-36 ) 酰胺和 GLP-1 ( 7-37 ) 屬于活性 GLP-1 ，而其降解產(chǎn)物 GLP-1 ( 9-36 ) 酰胺和 GLP-1 ( 9-37 ) 則屬于非活性 GLP-1 ，不能激活 GLP-1R 。

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根據(jù)先前的研究，腸道 DPP4 活性是降解 GLP-1 并調(diào)節(jié)葡萄糖耐量所必需的^[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，除開宿主 DPP4 ，菌源的 DPP4 （以 B. thetaiotaomicron peptidase 1 ，btDPP4 為主）也參與了 GLP-1 的降解。而此前常用于治療 T2D 的臨床相關(guān) DPP4 抑制劑，包括西格列汀僅對(duì)宿主 DPP4 有抑制作用，對(duì)菌源性 DPP4 收效勝微，這可能解釋了某些 T2D 患者對(duì)西格列汀的不同反應(yīng)。

因此，靶向菌源性 DPP4 ，對(duì)于 T2D 的治療具有極大的潛力。研究基于 btDPP4 蛋白開發(fā)了高通量藥物篩選系統(tǒng)，測(cè)試了 107,000 種化合物小分子的抑制效果。在 10 μM 濃度下，有 10 種化合物抑制 btDPP4 活性達(dá)90% ?(命中率 0.01% )。在這 10 個(gè)化合物中，對(duì) btDPP4 抑制活性最強(qiáng) ( IC50 = 0.37 μM ) 的一種存在于多種藥用草藥中的生物堿天然產(chǎn)物daurisoline（ Dau ）。并且它還具有高選擇性，對(duì)人類 DPP4 ( hDPP4 ) 幾乎沒有抑制作用。

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通過對(duì)一系列 Dau 衍生物的構(gòu)效分析，找到一種通過羥基甲氧基化合成的 Dau-d4 比天然分子具有更高的 btDPP4 抑制活性 ( IC50 = 88 nM ) ，且沒有 hDPP4 抑制活性。通過等溫滴定量熱法 ( isothermal titration calorimetry，ITC ) ，研究發(fā)現(xiàn) Dau-d4 與 btDPP4 結(jié)合的 KD 為 0.27 μM ，遠(yuǎn)小于西格列汀與 btDPP4 結(jié)合的 KD 12.6 μM 。

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在分析了 btDPP4-Dau-d4 配合物與的 hDPP4 共晶結(jié)構(gòu)后，作者認(rèn)為這種選擇性抑制可能是由于活性位點(diǎn)周圍的不同殘基組成，特別是 V/VI 連接基序的突變引起的。

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與對(duì)照組相比， Dau-d4 處理的小鼠糞便和腸外組織中 DPP4 活性顯著降低，腸道和血漿中 GLP-1 活性水平顯著提高，改善了糖耐量與肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。并且對(duì)幾種宿主細(xì)胞系與幾種腸道菌群均無明顯的毒性作用。

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綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了在腸道菌群中，DPP4 是一種主要的微生物-宿主同工酶，其靶向的 GLP-1 對(duì)于葡萄糖穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。由此通過高通量篩選鑒定出一種針對(duì)菌源性DPP4的抑制劑 Dau-d4 ，在對(duì)常規(guī)宿主 DPP4 抑制劑不敏感的 T2D 患者的治療中具有很高的治療潛力。

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抗糖尿病庫(kù)

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糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，長(zhǎng)期的高血糖會(huì)導(dǎo)致全身各種組織功能障礙，如果出現(xiàn)并發(fā)癥，糖尿病會(huì)對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，并可能降低預(yù)期壽命，目前仍然無法治愈糖尿病，只能通過飲食調(diào)節(jié)和藥物輔助治療進(jìn)行病情控制。

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抗代謝疾病化合物庫(kù)

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代謝是指一組負(fù)責(zé)將碳水化合物、脂類和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為能量的生化反應(yīng)，是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一個(gè)基本過程。代謝領(lǐng)域研究的重點(diǎn)是調(diào)節(jié)代謝的基本生物學(xué)機(jī)制及其在肥胖、糖尿病、心血管疾病和癌癥等疾病中的作用。TargetMol 是全球知名的化合物庫(kù)供應(yīng)商，積極關(guān)注科研動(dòng)態(tài)，為您提供大量代謝疾病研究相關(guān)的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，為您的研究或相關(guān)藥物篩選提供支持。

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Daurisoline

Daurisoline 是一種 hERG 抑制劑，也是一種自噬阻滯劑。

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參考文獻(xiàn)：

[1] E. E. Mulvihill, E. M. Varin, B. Gladanac, J. E. Campbell, J. R. Ussher, L. L. Baggio, B. Yusta, J. Ayala, M. A. Burmeister, D. Matthews, K. W. A. Bang, J. E. Ayala, D. J. Drucker, Cellular sites and mechanisms linking reduction of dipeptidyl peptidase-4 activity to control of incretin hormone action and glucose homeostasis.?Cell Metab.?25, 152–165 (2017).

[2] Wang K, Zhang Z, Hang J, et al. Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target.?Science. 2023;381(6657):eadd5787. doi:10.1126/science.add5787

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