癌癥的發(fā)展并非一蹴而就，細(xì)胞在癌變的過程中需要經(jīng)歷癌前的克隆擴增、基因突變、擴散轉(zhuǎn)移，最終表現(xiàn)出明顯的形態(tài)變化，也就是真正意義上的癌癥。那么，我們是否可以觀察到這些早期的變化，攔截還未真正癌變的細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)危為安呢？

由斯坦福醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)表于?Nature?的文章對此進行了探索。這項研究是第一個詳盡觀察人類癌癥早期階段自然進化的研究——從具有單一癌癥啟動突變的細(xì)胞開始，到一組攜帶突變遺傳的異常組織結(jié)束。

▲原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06102-8#Sec3

可重復(fù)的癌細(xì)胞進化途徑

胃癌（GC）是全球癌癥死亡的第四大原因。在這項研究中，研究人員使用 CRISPR-Cas9 工程的胃類器官（HGO）模型從頭模擬腫瘤的發(fā)生，通過對 TP53 的雙等位基因失活模擬隱匿的癌前突變，以此確定遺傳損傷的開始與由此產(chǎn)生的基因型和表型之間的因果關(guān)系。

TP53基因又稱為P53，是一種抑癌基因，在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。TP53的一個重要功能是在細(xì)胞復(fù)制的過程中檢查全部DNA是否完美復(fù)制，如果有錯誤，TP53會讓細(xì)胞停在G1，只有修復(fù)成功的才能繼續(xù)分裂，修復(fù)不成功的就會自行凋亡。

研究發(fā)現(xiàn)，即使在組織仍然正常的情況下，TP53 基因缺失的 HGO 仍然表現(xiàn)出了早期癌前病變的轉(zhuǎn)錄和基因組標(biāo)志物，并且，TP53 基因缺失導(dǎo)致了多個染色體數(shù)目異常（CNAs）和基因組結(jié)構(gòu)變異（SVs）的多次獲得，同時伴隨著向惡性轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的進展——即具有 TP53 缺陷的 HGO 向腸化生和惡性腫瘤的方向發(fā)展。

這是因為TP53 缺失的細(xì)胞會逐漸產(chǎn)生染色體缺失造成的非整倍體，并且特定區(qū)域的基因會在早期持續(xù)丟失，這些基因的丟失可能會賦予細(xì)胞更明顯的生存優(yōu)勢，因為它們與細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)錄因子活化和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等關(guān)鍵生物學(xué)過程相關(guān)。例如，早期階段CDKN2A 和 FHIT 基因的丟失會導(dǎo)致細(xì)胞的增殖和生存受到限制，從而使得細(xì)胞更容易逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測和清除，進而增加細(xì)胞的適應(yīng)性和生存優(yōu)勢。這也是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要機制之一。

▲TP53缺失會引起細(xì)胞產(chǎn)生非整倍性從而獲得生長優(yōu)勢

并且，研究人員發(fā)現(xiàn)這種模式在不同的供體細(xì)胞中一次又一次的發(fā)生，表明這種進化模式是可復(fù)制的。

進一步，他們通過對單個細(xì)胞譜系、染色體數(shù)目異常（CNAs）和轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的聯(lián)合測量，發(fā)現(xiàn)突變細(xì)胞在克隆時存在著競爭關(guān)系。一些細(xì)胞克隆生存優(yōu)勢會因為某一個基因片段的擴增增加，從而勝過其它突變細(xì)胞，以此獲得生長優(yōu)勢，并且 TP53 失活是其中一個重要的驅(qū)動因素。

總結(jié)

研究通過對 TP53 缺失的胃癌細(xì)胞系進行長期培養(yǎng)和基因組測序，揭示了胃癌細(xì)胞演化過程中的染色體不穩(wěn)定性和異質(zhì)性，以及不同基因的丟失和突變對細(xì)胞演化的影響，通過監(jiān)測這些基因的變化可以提前預(yù)警癌癥的發(fā)生。這些結(jié)果對于深入理解癌癥的發(fā)生和發(fā)展機制具有重要意義，為開發(fā)更有效的癌癥治療方法提供了新的思路和方向。

癌細(xì)胞具有許多顯著不同的生物學(xué)特征，并通過突變和表觀遺傳機制顯著改變?nèi)蚪M的穩(wěn)定性。TargetMol 根據(jù)癌細(xì)胞顯著不同的特征和異常的代謝活動，精心篩選了?6,854?個腫瘤相關(guān)的小分子化合物，這些化合物都是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移通路上的小分子，可用于腫瘤相關(guān)的研究以及抗腫瘤藥物的篩選，歡迎私信咨詢~

參考資料：

[1] Karlsson K, Przybilla MJ, Kotler E, et al. Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia. Nature. 2023;618(7964):383-393. doi:10.1038/s41586-023-06102-8