說到脂肪肝，大家一定不陌生，每年體檢，被查出脂肪肝的大有人在，由于脂肪肝初期并沒有明顯的癥狀，很多人對(duì)此并不重視，還是該吃吃該喝喝，等到進(jìn)展成肝炎、肝癌了才追悔莫及。

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脂肪肝的特征是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪增多，超過肝臟的代謝能力而沉積在肝臟中，主要分為兩種類型：酒精性脂肪肝 ( AFLD ) 和非酒精性脂肪肝 ( NAFL ) 。前一種顧名思義，由過量飲酒引起，而后一種的發(fā)病誘因則復(fù)雜的多，營(yíng)養(yǎng)過剩、肥胖 、慢性肝炎和遺傳都有可能引發(fā)，因此闡明 NAFLD 的分子機(jī)制對(duì)其預(yù)防和治療至關(guān)重要。近日，有研究發(fā)現(xiàn)去泛素酶 USP15 在非酒精性脂肪肝中起到了重要的作用，一起來跟 T 仔看看吧~

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非酒精性脂肪性肝 ( NAFLD ) 是由于脂肪在肝臟中積聚而發(fā)生的一種肝病，這類病變沒有顯著的誘因，如飲酒，但已成為現(xiàn)今最常見的一種肝臟疾病，影響著全球約 25% 的人口^[1]。長(zhǎng)期的 NAFLD 會(huì)由于肝臟中嚴(yán)重的脂肪堆積、炎癥和纖維化而進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎 ( NASH ) 。

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進(jìn)一步的，肝臟中不規(guī)則的脂質(zhì)堆積和代謝會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)胰島素抵抗和炎癥，加劇肝臟脂肪變性，最終發(fā)展為 II 型糖尿病、肝硬化或肝癌 等疾病。

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目前已知 NAFLD 唯一有效的治療方法是減肥，然而近日， Experimental & Molecular Medicine 上一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 與去泛素酶 USP15 的表達(dá)上調(diào)有關(guān)，為我們提供了一種有前景的 NAFLD 新療法。

https://www.nature.com/articles/s12276-023-01036-7

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細(xì)胞泛素化與去泛素化系統(tǒng)是生物體中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持的重要調(diào)控系統(tǒng)，與多種疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，其中就包括 NAFLD 和 NASH 。

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作者在篩選了高脂肪飲食 ( HFD ) 誘導(dǎo) NAFLD 與正常脂肪飲食 ( NFD ) 12 周兩組小鼠肝臟組織中去泛素酶的 mRNA 表達(dá)水平后發(fā)現(xiàn)，與正常肝臟相比，脂肪肝中的 49 種去泛素酶水平大多數(shù)均呈下降趨勢(shì)。但 USP50、USP15 和 USP39 的 mRNA 表達(dá)在脂肪堆積的肝臟中增加。其中， USP15 的 ?mRNA 和蛋白質(zhì)水平均增加，免疫組化 ( IHC ) 分析也顯示， HFD 喂養(yǎng)的小鼠肝細(xì)胞胞質(zhì)中 USP15 表達(dá)增加。

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USP15 的主要作用是 去除目標(biāo)蛋白中的多聚泛素鏈，可以穩(wěn)定 TGF-β 受體和下游轉(zhuǎn)導(dǎo)受體調(diào)節(jié)的 SMAD，從而表現(xiàn)出致癌性。同時(shí)，也會(huì)增加 TNF-α? 或 IL-Iβ 誘導(dǎo)的 NF-κB 活性，從而通過穩(wěn)定 ?TGF-β 激活的激酶 1 結(jié)合蛋白 TAB2/3 來增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。在肝臟中， USP15 已被證明可以調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中丙型肝炎病毒的 RNA 翻譯和脂滴形成

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在 NAFLD 和 NASH 患者的肝組織中，也檢測(cè)到了 USP15 的 mRNA 與蛋白水平的梯度增加。在患有NAFLD 和 NASH 的患者群體中，USP15 強(qiáng)表達(dá)的患者比例逐漸增加。此外， USP15 的增加也與谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ( AST ) 和谷草轉(zhuǎn)氨酶 ( ALT ) 以及 BMI 評(píng)分呈正相關(guān)。提示了我們 USP15 在非酒精性脂肪肝疾病進(jìn)展中的重要作用。

USP15 在脂肪肝中表達(dá)上調(diào)

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為進(jìn)一步分析 USP15 的作用機(jī)制，研究使用 AML12 （小鼠正常肝細(xì)胞）進(jìn)行質(zhì)譜分析篩選與 USP15有相互作用的底物，發(fā)現(xiàn)USP15與脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白（例如脂肪酸結(jié)合蛋白、FABP4 和 Perilipin2 ）有相互作用。

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通過一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究證實(shí)了 USP15 確實(shí)在肝細(xì)胞中與 FABP1 和 Perilipin1 有著相互作用，并且可以直接結(jié)合。使用公共數(shù)據(jù)庫（ GSE89632 和 GSE48452 ）分析發(fā)現(xiàn)，在脂肪變性和 NASH 階段， FABP4 和 Perilipin1 的表達(dá)均有增加，表明 USP15 對(duì) FABP 和 Perilipin 的調(diào)節(jié)在 NAFLD 發(fā)展中起到重要的作用。

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USP15 與 FABP1 和 FABP4 以及 Perilipin1 和 Perilipin2 相互作用

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此外，研究還發(fā)現(xiàn)，USP15 通過去泛素化增加 FABP 和 perilipins 蛋白的穩(wěn)定性。在肝細(xì)胞中，FABP4 或 Perilipin1 的水平會(huì)隨著 USP15 的增加而增加。而肝細(xì)胞中 USP15 的敲除顯著的下調(diào)了一系列與脂肪酸積累相關(guān)的基因，如 FABP 、 perilipins 和 CD36 ，以及脂肪生成酶，如 FASN 、 SCD-1 、 SREBP 和 PPARγ ，并且顯著的減少了小鼠肝臟中脂肪的堆積以及炎癥的發(fā)生。

綜上，研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的調(diào)控 NAFLD 和 NASH 發(fā)病的分子機(jī)制，去泛素酶 15 ( USP15 ) 通過與FABP4 和 Perilipin1 兩個(gè)蛋白直接結(jié)合，將它們?nèi)シ核鼗源龠M(jìn)肝臟中的脂質(zhì)積累與炎癥的發(fā)展。表明肝臟 USP15 在調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)積累和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。提示了我們，通過開發(fā)特異性抑制劑來靶向 USP15 會(huì)是一種有很前景的治療策略。

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USP15-IN-1

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USP15-IN-1 是一種有效的 USP15 抑制劑（IC50 為 3.76 μM）。USP15-IN-1對(duì)非小細(xì)胞肺癌和白血病細(xì)胞具有高度的抗增殖活性 。USP15是cGAS的互作蛋白，并且USP15可以促進(jìn)cGAS識(shí)別DNA激活下游信號(hào)通路。

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MG-132

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MG-132 是一種有效的細(xì)胞滲透性 26S 蛋白酶體抑制劑，IC50為 100 nM。它是一種肽醛，是自噬激活劑，可誘導(dǎo)凋亡。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases.?Hepatology. 2018;67(1):328-357. doi:10.1002/hep.29367

[2] Baek JH, Kim MS, Jung HR, et al. Ablation of the deubiquitinase USP15 ameliorates nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis [published online ahead of print, 2023 Jul 3].?Exp Mol Med. 2023;10.1038/s12276-023-01036-7. doi:10.1038/s12276-023-01036-7

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