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FDA 2023年上半年批準的多肽擬肽藥物

2023年上半年FDA批準的四款多肽擬肽藥物是Trofinetide, Rezafungin, flotufolastat F 18和nirmatrelvir/ritonavir。

●　化學結構

Trofinetide 是glypromate的新型合成類似物，也稱為甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 （GPE）。GPE是大腦中天然存在的蛋白質和胰島素樣生長因子 1（IGF-1）的 N 末端三肽。^[3]而trofinetide相對于GPE的脯氨酸C^α上多出了一個甲基（圖3）。

●　雷特綜合征

Trofinetide（Daybue^TM）由Acadia開發，是2023年3月10日被FDA批準用于治療Rett綜合征（雷特綜合征）的多肽藥物，它也因此成為了歷史上第一款被FDA批準的雷特綜合征藥物。雷特綜合征是一種罕見病，伴有一系列認知、運動和自主神經癥狀。它是一種復雜、罕見的神經發育障礙，通常由MECP2基因的基因突變引起。^[4] 其特征是嬰兒在6至18個月大之前有一段正常發育期，隨后出現顯著的發育倒退，伴有獲得性的溝通技巧和雙手使用功能的喪失。雷特綜合癥的癥狀還可能包括出現手部刻板，例如擰手和拍手，以及步態異常。在美國，雷特綜合癥影響了6000至9000名患者，其中已確診患者為4500名左右。Trofinetide的獲批對于人類與雷特綜合征抗爭的歷史來說，無疑是具有里程碑意義的事件。

●　Trofinetide作用機理

大多數Rett綜合征病例與編碼甲基 CpG 結合蛋白2（MECP2）的基因發生功能喪失突變有關。MECP2是一種DNA結合蛋白，在基因表達的表觀遺傳調控中發揮作用。^[2] 這些突變會導致突觸大腦皮層的突觸不成熟、導致神經元發育異常的大腦膽固醇異常代謝，以及神經元信號異常。^[5] Rett綜合征在女孩中比男孩更常見。

Trofinetide在雷特綜合征中的確切作用機制尚未完全闡明。在小鼠研究中，GPE 多肽改善了運動和心肺功能，增加了腦重量，并延長了MECP2缺陷小鼠的壽命。作為GPE的合成類似物，trofinetide在缺氧損傷大鼠模型中，以劑量依賴性方式類似地減弱細胞凋亡并減少梗塞面積。^[6] Trofinetide發揮多方面的作用來減少炎癥、興奮性毒性誘導的組織損傷和細胞凋亡，從而保護神經元及其周圍的基礎組織。^[5]

●　新的棘白菌素多肽藥物

2023年3月22日， FDA批準了Cidara和Melinta的Rezzayo?（注射用rezafungin）用于治療18歲或以上患者的念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病。Rezafungin 是新一代廣譜長效的棘白菌素（echinocandin）。Rezafungin 對念珠菌屬、曲霉屬和肺孢子菌顯示出有效的抗真菌活性。Rezafungin也成為十多年來首個獲得FDA批準的新棘白菌素（echinocandin）。

與卡泊芬凈（caspofungin）和米卡芬凈（micafungin）等其他棘白菌素類藥物不同，rezafungin具有長效藥代動力學和高穩定性的特征，使其可以長時間間隔給藥，并保持高血漿暴露。Rezafungin的半衰期超過130小時，可以每周給藥一次而無需每天給藥。

●　念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病

念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病是罕見、嚴重且危及生命的感染。根據美國國家疾病控制與預防中心的數據，美國平均新感染率約為每10萬人中有9人感染，每年約有2萬5千例。這些感染易發生在已經患有其他疾病的患者身上，并且可導致高發病率和死亡率。有侵襲性真菌感染風險的患者包括重癥患者、免疫抑制患者、手術后患者和使用中心靜脈導管的患者。在這個已經很脆弱的患者群體中，念珠菌的侵入性感染通常會導致嚴重的疾病和死亡?；加羞@些侵襲性感染的患者可能會在其基礎疾病之上患上一系列合并癥，包括發燒和感染性休克。念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病診斷后估計需要額外住院3至13天。此外，這些感染患者的死亡率超過 40%。棘白菌素（Echinocandins）被作為念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的實踐指南中的一線抗真菌劑，因為它們具有公認的療效和安全性以及強大的殺真菌活性。

●　又一款環肽

Rezafugin 是在開發一種口服給藥的棘白菌素的過程中被發現的。它的突出結構特征在于其化學修飾， 主要是在環狀六肽環上添加膽堿部分（圖2中紅色橢圓部分），這顯著提高了分子穩定性和生物學特性。相對于其他棘白菌素，rezafungin降低的新陳代謝和降解增強的了它的穩定性并延長了藥物的半衰期。這使得每周一次靜脈內給藥成為了可能。這樣的給藥方案可以產生前負荷暴露，使 rezafungin 的潛在治療益處最大化。這些益處包括改進的殺滅性和更大的組織分布（相對于米卡芬凈micafungin而言，另一種棘白菌素，圖4）。

●　Rezafungin作用機制

Rezafungin 是一種棘白菌素類抗真菌藥物。它抑制真菌細胞壁中的 1,3-β-D-葡聚糖合酶復合物，后者負責形成 1,3-β-D-葡聚糖。由于 1,3-β-D-葡聚糖是真菌細胞壁的重要成分，rezafungin 可破壞包括念珠菌屬在內的真菌物種的細胞壁，并作為濃度依賴性體外殺真菌劑發揮作用。哺乳動物細胞不表達 β-1-3-葡聚糖合酶，因此，rezafungin 的作用是針對真菌的（殺真菌劑）。^[7]

Posluma（flotufolastat F 18，圖5）是一種18F標記的配體，也是一種成像劑，用于在PET（正電子發射斷層掃描）檢測和定位前列腺癌。^[8] Posluma含有一種成像劑（¹⁸F），其活性成分是結合非放射性鎵的flotufolastat F 18 gallium。Flotufolastat F-18與細胞（包括前列腺癌細胞）上表達的前列腺特異性膜抗原（PSMA）（IC₅₀= 4.4 nM）結合。在需要局部治療的復發性前列腺癌患者中，使用 18F 標記的配體進行正電子發射斷層掃描 （PET） ，可提供準確的診斷成像。Flotufolastat中的¹⁸F基團是一種β+發射放射性核素，可以使用正電子發射斷層掃描（PET）進行檢測。由于前列腺癌細胞過表達PSMA，并且flotufolastat F-18被細胞內化，因此這種放射性試劑可用于前列腺癌患者的診斷成像。Posluma于2023年5月25日，得到FDA監管批準，用于疑似轉移的前列腺癌男性的PSMA陽性病變的PET。它是第一個獲得FDA批準的采用專有放射性雜交技術開發的 PSMA靶向成像劑。

負責與PSMA結合的部分中，擬肽承擔了重要角色。Flotufolastat F 18分子中的擬肽結構，包含Glu, γ-Glu, Orn, 1,4-丁二酸, Lys, Dap（Diaminopripionic acid）等氨基酸結構。

雖然Paxlovid早在2021年12月a就已經獲得FDA批準，用于中度至重度成人及兒童SARS-CoV-2病毒感染，但其全面獲得FDA批準，則是2023年5月25日的事情，它與Posluma在同一天得到了FDA的批準。

Paxlovid中的兩個活性物質nirmatrelvir和ritonavir都是擬肽類物質（圖6）。

Nirmatrelvir以蛋白酶抑制劑的身份阻斷病毒繁殖所需的蛋白酶活性。它是3C 樣蛋白酶（3C-like protease， 3CLPRO，亦稱Mpro）的抑制劑，后者在SARS-CoV-2病毒的復制過程中起到關鍵作用。

Paxlovid中的第二種擬肽活性物質ritonavir被用作nirmatrelvir的藥代動力學增強劑，通過抑制CYP3A4對于nirmatrelvir的降解作用，提升后者的半衰期和生物利用度。

兩種擬肽的相得益彰，造就了Paxlovid“滄海橫流，方顯英雄本色”的醫藥史地位。

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2023年上半年獲批多肽擬肽特征

Rezafugin對于侵襲性念珠菌病的治療非常重要。后者是一種獲得性感染，相關死亡率高。用于管理侵襲性念珠菌感染患者的抗真菌藥物武器庫非常小，僅限于三個藥物家族：多烯類、唑類和棘白菌素類。美國傳染病學會和歐洲臨床微生物學疾病學會國際指南都支持使用棘白菌素作為治療侵襲性念珠菌感染的一線藥物。

Paxlovid的重要性更無需贅述，在Covid-19肆虐全球的背景下，是這款擬肽藥物，在疫苗接種的基礎之上，挽救了成千上萬重癥患者的生命。2022年，Paxlovid為輝瑞帶來了220億美元的全球銷售額。

圖片來源：slate.com

Posluma的批準，為整個前列腺癌患者的管理和治療提供了非常重要的支持，它代表了一類基于新型放射性雜交技術的高親和力PSMA靶向的放射性診斷試劑。診斷前列腺癌，確定其存在以及轉移情況，對于建立最優化的臨床管理策略至關重要，因為高達25%的原發性前列腺癌患者可能經歷區域盆腔淋巴結轉移，及時有效的檢測與復發風險和相關的總生存率息息相關。

Trofinetide（Daybue^TM）的重要性同樣不言而喻，它是FDA批準的首款雷特綜合征藥物。服用Trofinetide的受試者在幾個關鍵領域都有所改善，包括社交溝通，精細運動技能和呼吸方面。

Rezafugin 是一種創新性、一周一次的新一代棘球白素（echinocandin）藥物。為10多年來首款新棘白菌素（echinocandin）抗真菌藥物。與其他棘白菌素相比，在C5鳥氨酸位置具有膽堿部分，導致體外和體內穩定性增加。微生物學數據顯示，雷扎芬凈和其他棘白菌素類藥物具有相似的敏感性和耐藥性。Rezafungin具有較長的半衰期（80小時）和良好的安全性。

Flotufolastat的創新性在于使用¹⁸F作為成像劑，使用¹⁸F放射性同位素進行放射性標記，可提高正電子發射斷層掃描（PET）掃描分辨率，改善病變描繪。Posluma的分子結構采用放射性雜化?技術，DOTAGA復合物與非放射性鎵和放射性¹⁸F共價結合于硅。這種模式的診斷試劑大大提高了前列腺癌的診斷準確性和及時性。

Paxlovid的問世同樣包含了很多看點。它的起效成分nirmatrelivir是一款可逆共價抑制劑，其分子結構中的活性彈頭氰基，可以與受體蛋白SARS-CoV-2 病毒的M^pro蛋白上的Cys¹⁴⁵巰基之間發生共價結合，從而抑制了這個關鍵蛋白在宿主細胞中復制與感染。除此之外，另一個有效成分ritonativir起到了關鍵的“藥代動力學增強劑“（pharmacokinetics enhancer）的作用。Ritonavir可以通過抑制CYP3A4酶對于nirmatrelvir的酶促降解，改善nirmatrelvir的藥代動力學特性，從而保護nirmatrelvir充分發揮口服蛋白酶抑制劑的藥理學功效。這兩款多肽活性成分相得益彰，保障了paxlovid的抗病毒復制功能，并且實現了口服制劑的遞送方式。Paxlovid的藥物設計可謂充滿藝術氣息。