新型冠狀病毒感染疾病(Coronavirus disease-19,Covid-19)在全球大流行,其合并或繼發細菌/真菌感染成為患者重癥化,甚至死亡的危險因素之一。臨床中是否需要抗菌治療,如何合理使用抗菌藥物成為Covid-19臨床治療的難點之一。
2023年6月4日在第十六屆北京感染病和肝病論壇上,中國醫學科學院、北京協和醫學院、北京協和醫院劉正印教授分享“Covid-19與細菌/真菌感染”。
Covid-19是病毒感染性疾病,可引起肺炎表現,早期不合并細菌感染,后期可能合并細菌感染,而真菌感染往往出現在疾病更后期。因此,不推薦Covid-19患者常規使用抗生素。但在臨床實際中,很多Covid-19患者都使用了抗生素。病毒性肺炎的抗細菌治療存在很多問題,如果繼發細菌感染而未及時治療,疾病加重將導致死亡。Covid-19合并細菌感染和繼發感染薈萃分析多來自于中國的數據,顯示合并細菌感染的數量較少,而Covid-19重癥細菌學檢出率高,在所有患者中占10%,重癥患者占41%,因此重癥患者與非重癥患者在細菌感染治療中的方案是截然不同的,考慮的病原菌也是不同的。
Covid-19死亡患者約50%繼發細菌感染,導致膿毒癥和增加患者死亡風險,可能是導致患者死亡的重要因素之一。因此,Covid-19診治過程之中需要考慮抗細菌治療。
Covid-19診治過程之中是否合理使用抗菌藥物?
Covid-19合并細菌感染和繼發感染薈萃分析顯示,大多數病人接受了抗生素治療(71.9%,95%CI 56.1-87.7%),而實際繼發感染僅14.3%,共感染僅3.5%;可見住院Covid-19患者細菌共感染相對少見,大多數病人不需要抗生素經驗治療。可見,Covid-19診治過程之中沒有合理使用抗菌藥物。
診斷:任何疾病的診斷和鑒別診斷都必須依賴病史、癥狀、體征和輔助檢查。
潛伏期:基于目前的流行病學調查,潛伏期1-14天,多為3-7天。臨床表現:以發熱、干咳、乏力為主要表現,少數病例伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹瀉等;值的注意的是,部分重癥患者病程中可為中低熱,甚至無明顯發熱。重癥患者多在一周后出現呼吸困難和/或低氧血癥。嚴重者快速進展為ARDS、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。亦可發生新冠病毒性腦炎、嗅覺喪失、心肌炎、腎損傷、皮損損害。實驗室檢查:發病早期外周血白細胞總數正常或減低,淋巴細胞計數減少;部分患者可出現肝酶、LDH、肌酶和肌紅蛋白增高(多為一過性);部分危重者可見肌鈣蛋白增高;有報道稱63%出現蛋白尿,17%和27%肌酐和尿素氮升高,100%腎臟放射學異常;多數患者CRP和血沉升高,降鈣素原(PCT)正常;嚴重者D-二聚體升高、外周血淋巴細胞進行性減少;病毒性檢查:抗原+抗體(懷疑診斷后才開具)。

流感早期合并(co-infection)細菌感染:起病急、病情重、高熱持續不退、抗病毒無效;發熱后2-4天出現黃濃痰;影像學GGO、葉段實變或壞死;核心病原為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌;近年來銅綠假單胞菌有增加趨勢。
流感后繼發(secondary)細菌性肺炎(HAP/VAP):通常在起病5-7天后出現病情反復(此時病毒滴度和發熱可能處在消退階段),表現為再發熱(雙峰熱)或熱度增高,伴濃痰+/-胸痛,嚴重者呼吸困難、休克;胸部影像學以葉段實變或壞死性肺炎;病原體符合院內肺炎流行病學研究結果,包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。1918-1919年西班牙H1N1流感死亡病例及死亡研究發現,直接死因可能是細菌二重感染;病原菌包括肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌及流感嗜血桿菌;1968-1969年香港H3N2流感常見細菌包括金黃色葡萄球菌;2009年甲流常見細菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌;在季節性流感和流感大流行中肺炎鏈球菌均為最常見致病菌。
重癥流感共感染發生率以及病原學變化趨勢:重癥流感合并“非病毒”感染呈現上升趨勢;核心致病菌如肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的分離率保持相對穩定:其他致病菌感染有上升趨勢,如銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、曲霉。美國35個ICU 683名2009H1N1進行為期1年隊列研究顯示:207例入院后72h出現細菌感染癥狀,起病時間為5.2d(0.3-10.1d),提示疾病早期是沒有細菌感染的,在5天后出現細菌感染癥狀。一項針對新冠肺炎的薈萃分析發現,PCT升高(≥0.5ng/ml)的患者發展為重癥的風險更高;PCT升高可能與合并細菌感染有關;因此,PCT有助于識別新冠肺炎是否合并細菌感染。
1周左右是關鍵節點,需綜合考慮發病時間、病情進展、PCT等,參考病情嚴重性決策是否進行抗菌治療。發病時間+影像學特征+PCT可輔助臨床決策。
(1)輕癥/普通Covid/無明確細菌感染證據不建議使用抗菌藥物PCT正常范圍<0.05ng/ml;當PCT達到0.5ng/ml,排除其他可能原因,則全身性細菌感染性可能性高,要密切隨訪;當PCT水平達到2ng/ml時,基本都為嚴重膿毒癥;當PCT水平達到10ng/ml時,幾乎均為感染性休克。
(3)重型及危重型,如評估存在合并或繼發細菌、真菌感染時可使用抗菌藥物重癥者往往病程已經超過5-7天,多存在細胞免疫抑制,部分患者較大劑量使用糖皮質激素,入住ICU,接受無創或有創機械通氣等搶救措施,都是繼發細菌、真菌感染的高危因素。
目前Covid-19并發侵襲性霉菌感染的管理面臨巨大挑戰。
CAPA患者血清GM陽性率低于IAPA患者,BALF-GM有助于建立早期IPA診斷;重癥Covid-19患者纖支鏡下發現斑塊、偽膜或潰瘍病變提示CAPA可能;Covid-19合并肺毛霉病缺乏特異性臨床表現,綜合影像、鏡檢/培養和PCR可建立診斷;厚壁空洞、鳥巢征和反暈征高度提示CAPM,氣道標本鏡下發現寬大無分隔菌絲可建立早期診斷。
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