關于藥物研發流程，你了解多少？今天就讓小陶為你來一次藥物研發過程全面解析吧~

1. 結構篩選

結構篩選是新藥研發過程中至關重要的一項，決定著項目的生死存亡，可分為幾個類別：

1） 藥物靶點的確認

這是所有工作的開始。只有確定了靶點，后續所有的工作才有展開的依據。確定靶標和靶標分析需要基于治療的疾病做大量的文獻調研和生物信息分析，從基因序列到晶體結構，從基因組學到蛋白質組學。這一階段整理的信息將直接影響和指導新藥研發的全流程。

2） 苗頭化合物（Hit）的發現

Hit是指對特定靶標或作用環節具有初步活性的化合物。發現hit的主要途徑包括隨機篩選的方法和理性設計的方法。理性設計的方法主要基于受體或配體結構和機制的分子設計。人工進行分子設計是一項復雜艱難，費時又燒錢的龐大工程。藥物研發工作者通常會采用虛擬篩選的方式獲得Hit。

進行計算機虛擬篩選有兩種方式可以選擇。

①基于受體的虛擬篩選，從靶蛋白的三維結構出發，研究靶蛋白結合位點的特征性質以及它與小分子化合物之間的相互作用模式，根據與結合能相關的親和性打分函數對蛋白和小分子化合物的結合能力進行評價，最終從大量化合物分子中挑選出結合模式比較合理的、預測得分較高的化合物，用于后續的生物活性測試。

②基于配體的虛擬篩選，一般是利用抑制活性的小分子化合物，根據化合物的形狀相似性或藥效團模型在化合物數據庫中搜索能夠與它匹配的化學分子結構。最后對這些挑選出來的化合物進行實驗篩選研究。

3） 候選藥物的獲得

在Hit的基礎上，通過ADMET預測分析、類藥五原則，結合靶標分析階段的文獻調研和生物信息學分析所獲得的信息以及生物活性驗證等等，除掉大部分研發風險高的hit，獲得先導化合物（lead）。先導化合物，意為通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學結構的化合物，用于進一步的結構改造和修飾，是現代新藥研究的出發點。

從先導化合物到候選藥物，我們需要對先導化合物的各種缺陷通過分子對接、生物電子等排原理、前藥原理等技術方法進行結構改造和修飾

總之，候選藥物的研發階段包含了創制藥物的四大要素：靶標分析、檢測模型、先導化合物發現和先導化合物優化。基于多學科交叉的藥物分子設計是目前實現新藥創制的主要途徑和手段。

關于苗頭化合物（Hit），先導化合物（Lead），臨床前候選化合物（PCC）的區別，可查看小陶之前的回答。

苗頭化合物（Hit），先導化合物（Lead），臨床前候選化合物（PCC）的區別是什么？5 贊同 · 0 評論回答

2. 臨床試驗的申請及審批

候選藥物經過臨床前優化制備工藝、檢驗方法、質量指標、穩定性、藥理、毒理和藥代動力學等研究，方可進入臨床試驗的申請和審批。

藥物臨床試驗的準備條件概括如下：

①獲得CFDA審批的藥品臨床試驗批件 -

②符合規范的藥檢報告

③內容齊備的研究者手冊

④具有資格的藥物臨床研究機構

⑤合格的研究人員

⑥規范化設計的新藥臨床試驗方案

⑦制定可操作的標準操作規程（簡稱SOP）。

3. 臨床試驗

1） 臨床1期試驗——評價藥物的安全性和劑量，需要20~100例健康志愿者

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，為新藥人體試驗的起始期，又稱為早期人體試驗。I期臨床試驗包括耐受性試驗和藥代動力學研究，一般在健康受試者中進行。其目的是研究人體對藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動力學研究，了解藥物在人體內的吸收、分布、消除的規律，為制定給藥方案提供依據，以便進一步進行治療試驗。

人體耐受性試驗(clinical tolerance test) 是在經過詳細的動物實驗研究的基礎上，觀察人體對該藥的耐受程度，找出人體對新藥的最大耐受劑量及其產生的不良反應，是人體的安全性試驗，為確定II期臨床試驗用藥劑量提供重要的科學依據。

人體藥代動力學研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究藥物在人體內的吸收、分布、生物轉化及排泄過程的規律，為II 期臨床試驗給藥方案的制訂提供科學的依據。人體藥代動力學觀察的是藥物及其代謝物在人體內的含量隨時間變化的動態過程，這一過程主要通過數學模型和統計學方法進行定量描述。藥代動力學的基本假設是藥物的藥效或毒性與其所達到的濃度（如血液中的濃度）有關。

2） 臨床2期試驗——評價藥物的療效，需要>100例病患志愿者

II期臨床試驗為治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗

3） 臨床3期試驗——對藥物療效及安全性作進一步評價，需要>300例病患志愿者

治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。

本期試驗的樣本量要遠大于比前兩期試驗，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對藥物的益處/風險進行評估，為產品獲批上市提供支撐。

該期試驗一般為具有足夠樣本量的隨機化盲法對照試驗（random control trial, RCT)。臨床試驗將對試驗藥物與安慰劑（不含活性物質）或已上市藥品的有關參數進行比較。試驗結果應當具有可重復性。

4. 上市申請及審批

新藥上市需要經過兩道關卡，新藥臨床試驗審批（IND）和新藥生產上市審批（NDA）。另外，對于那些“治療嚴重危及生命健康”的藥品有“綠色通道”，例如新冠疫苗。

5. 上市后監測

藥物上市后仍然需要進行進一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應。上市后的研究在國際上多數國家稱為“ IV期臨床試驗”。以及用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。

藥物研發是一個高投入高風險同時伴隨高回報的行業，一旦藥物成功上市，那么回報也是驚人的。

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