2023年的禮來，風頭無兩。減肥、AD等大慢病管線產品的開發捷報頻傳，大大拉升了投資人的預期，也使得禮來的市值一舉突破4000億美元，成功登頂全球藥企市值TOP1寶座。
從當前的業務收入體量上看，禮來并不是制藥巨頭中最大的一個，甚至營收排名也在10名開外。那為何投資人對其有這么高的預期呢？究其根本，還是產品為王。從胰島素到GLP-1，從百憂解到Donanemab，禮來始終堅守在糖尿病和神經疾病領域，并持續加大研發投入，才有了今天源源不斷的新藥產出。減肥、AD能有當下的熱度，說是禮來創造了屬于自己的風口也不為過。
減肥：從度拉糖肽到替爾泊肽，
新一代GLP-1新星崛起
“十個人中，九個想減肥?！边@句話雖然夸張了點，但也可以看出減肥市場有多火熱。不管是為了美麗，還是為了健康，上到耄耋老人，下到垂髫孩童，都有控制體重的需求。根據弗若斯特沙利文報告，隨著越來越多的減肥產品問世，全球減肥藥物市場規模預計在2025年將達到64億美元，國內也將達到87億元，前景廣闊。
目前，全球范圍內最出圈、賣得最好的產品當屬GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激動劑司美格魯肽。該產品自2021年6月獲批用于減肥（商品名：Wegovy）以來，銷售額就一路高歌，2022年斬獲了8.77億美元，今年Q1收入更是高達6.61億美元。GLP-1是人體胃腸道黏膜分泌的一種天然腸促胰島素激素，與受體結合后，能以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，發揮降糖功效。后來隨著研究的深入，科學家們發現GLP-1還能延緩胃排空，抑制食欲，減少進食量，從而減輕患者體重。于是藥企們紛紛開始挖掘GLP-1受體激動劑在減肥上的應用，直到2014年利拉魯肽獲批用于治療肥胖，才正式開啟了GLP-1受體激動劑的減肥生涯。2021年6月，司美格魯肽減肥適應癥的擴展進一步掀起了減肥藥的開發熱潮，也徹底拉開了降糖藥成為“減肥神器”的序幕。作為糖尿病領域王者的禮來自然也沒有錯過這班列車。其實早在2014年，它就推出了自己的第一款GLP-1R激動劑度拉糖肽（商品名：Trulicity），并在市場上大獲成功。不過禮來并沒有擴展度拉糖肽的減肥適應癥，而是將目光瞄向了tirzepatide（替爾泊肽，每周注射1次）身上。
Tirzepatide是一款GLP-1R/GIPR雙重激動劑，與單一GLP-1R受體激動劑相比，降糖減重效果更優，被視為司美格魯肽最大的競爭對手。在一項頭對頭臨床SURPASS-2研究中，tirzepatide 3個劑量（5mg，10mg，15mg）在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優于司美格魯肽1mg。而且該產品自2022年5月獲FDA批準治療2型糖尿病到今年第一季度，不足一年已累計收入10.51億美元，成為新的重磅炸彈，可見其后勁十足。在減肥適應癥上，tirzepatide同步啟動了多項III期研究，其中SURMOUNT-1和SURMOUNT-2兩項臨床數據已讀出。結果顯示，針對非2型糖尿病的肥胖患者，與安慰劑相比，tirzepatide組患者體重較基線變化百分比更高，體重減輕至少5%的比例也更高；針對肥胖或超重的2型糖尿病成人患者，較高劑量tirzepatide（15mg）可使患者在72周內減輕15.7%的體重，即15.6kg，而較低劑量tirzepatide（10mg）可使患者體重減輕13.4%，即13.5kg。基于上述數據，禮來已向FDA滾動提交減重適應癥的上市申請，預計明年可完成全部申報文件的提交。同時，外媒報道，禮來還將在該申請中使用一張優先審評券，使審查時間由標準的10個月縮短至6個月，以加速tirzepatide減重適應癥的上市。有分析師預測，未來tirzepatide的年銷售額有望達到500億美元，也許能成為新一代“藥王”。手握tirzepatide這張王牌，禮來并沒有止步不前。它還布局了其它減肥藥物，包括口服GLP-1R激動劑orforglipron（III期）、GLP-1R/GCGR雙激動劑瑪仕度肽（III期）、GLP-1R/GCGR/GIPR激動劑retatrutide（III期）、CALCR/ AMYR激動劑 DACRA QW II（LY3541105，I期）和AMYR激動劑LY3841136（I期）。
Orforglipron是禮來應對諾和諾德司美格魯肽片劑挑戰，在2018年9月從中外制藥以5000萬美元首付款引進的一款口服小分子GLP-1R激動劑（每日1次）。I期研究結果表明，該藥具有注射用GLP-1R激動劑同樣的降糖減重潛力。近日，禮來陸續啟動了orforglipron 3項III期臨床，其中2項針對減重，1項針對2型糖尿病。瑪仕度肽是由禮來和信達合作開發的一款GLP-1R/GCGR雙激動劑。今年5月，該產品用于減肥的II期臨床數據公布。結果顯示，給藥26周，9mg劑量組的患者體重相較于基線的平均變化與安慰劑組的差值達到14.7Kg，達到主要研究終點。Retatrutide是禮來基于GIP肽序開發的一款靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的多肽藥物，相比tirzepatide具有更強的減重能力(48周體重降低22-24%)，而且能夠減少肝臟脂肪。它是禮來祭出的又一武器，今年6月啟動了減肥III期臨床，是全球進展最快的三靶激動劑。細看禮來在糖尿病和肥胖領域的布局，其產品不斷迭代升級，始終走在時代的前列，哪怕短暫落后也能及時跟上。從20世紀20年代的胰島素，到大殺四方的度拉糖肽，哪怕后來被司美格魯肽反超后又能迅速推出更強勁的tirzepatide，未來還有更多口服制劑、雙靶、三靶激動劑在路上，由此可見禮來的成功并不是偶然，而是居安思危、敢于迎接挑戰的必然。
“蜀道難，難于上青天?！睂τ诳茖W家們來說，開發出有效的阿爾茨海默病（AD）藥物就像攀爬蜀道一樣艱難，在此折戟的藥企不乏輝瑞、強生、羅氏等制藥巨頭。AD是一種起病隱匿、不可逆轉的神經退行性疾病，常發生于老年人身上，臨床表現主要為記憶力和認知能力下降，以及日常生活能力進行性減退。據統計，全球有超過5500萬人受AD影響，到2028年，AD藥物市場規模將增長至94億美元。不過，由于發病機制復雜，從1906年發現第一例患者至今，僅有7款AD藥物獲FDA批準上市。其中基于膽堿酯酶開發的他克林（1993，因不良反應過大退市）、多奈哌齊（1996）、利斯的明（2000）和加蘭他敏（2001）療效始終不夠理想。2003年上市的NMDA受體拮抗劑美金剛也只能緩解癥狀，不能延緩疾病進程。中間18年的空白后，2021年6月上市的Aβ單抗Aduhelm又飽受爭議，如今黯然退場。而今年1月進入美國市場的Leqembi表現究竟如何，尚需要時間來驗證。在研AD藥物中，目前最值得期待的毋庸置疑是禮來的pGlu3-Aβ單抗Donanemab。今年5月，禮來宣布，Donanemab治療早期AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究達到主要終點和所有關鍵次要終點，可顯著減緩患者認知和功能的下降。與安慰劑相比，Donanemab使患者疾病進展到下一階段的風險下降39%。此消息一出，禮來股價暴漲，一舉突破4000億美元市值瓶頸。實際上，這個成功來得并不容易，禮來在AD藥物研發的道路上已經摸爬滾打了30余年，期間經歷種種失敗的同時耗費了大量的人力、物力和金錢。尤其是Solanezumab多項臨床研究的失敗給禮來造成了巨大的打擊，不僅數十億美元打了水漂，股價也應聲大跌。Solanezumab的研究始于2000年初。禮來在發現Aβ抗體對小鼠的記憶具有改善作用后迅速著手開發Aβ單抗Solanezumab，并將其臨床項目命名為“EXPEDITION”，即遠征，由此可見禮來在此領域的堅定和野心。然而未知的旅途注定充滿艱難險阻。2012年，Solanezumab治療輕度至中度AD患者的III期EXPEDITION-1（n=1012）與EXPEDITION-2（n=1040）研究接連宣告失敗。結果顯示，Solanezumab既不能改善輕度至中度AD患者的記憶力以及認知功能，也不能提高患者的生活自理能力；但二次亞組分析結果顯示，Solanezumab能一定程度上減緩疾病嚴重程度最輕AD患者的認知功能。基于上述亞組結果，禮來決定把目光投向輕度AD患者，并于2013年7月啟動了該藥物針對輕度AD患者的III期EXPEDITION-3研究（n=2100）。遺憾的是，該研究又在2016年以失敗告終。今年3月，Solanezumab治療有淀粉樣斑塊但無疾病臨床癥狀（又稱為阿爾茨海默病臨床前階段）患者的III期A4研究同樣未達主要終點和關鍵次要終點。至此，這款歷經20多年開發的藥物算是徹底劃上了個句號。道阻且長，行則將至。長時間的失意并沒有磨滅禮來渴望克服AD的斗志，Donanemab便是很好的證明。Donanemab是一款靶向被稱為N3pG的修飾化β淀粉樣蛋白斑塊的在研抗體藥物，可以快速清除淀粉樣蛋白斑塊。今年1月，禮來收到FDA就該產品治療早期AD上市申請發出的完整回復函（CRL），拒絕批準的原因是申請材料中有關至少12個月藥物暴露量數據的患者數量有限。好在Donanemab III期TRAILBLAZER-ALZ 2的成功讓禮來再次看到了曙光。禮來表示，將盡快在全球進行監管提交，同時預計本季度向FDA遞交上市申請以尋求加速批準。此外，禮來管線中還有款Donanemab的后續產品Remternetug，靶向僅存在于腦淀粉樣蛋白斑塊中的淀粉樣β肽第3個氨基酸的焦谷氨酸修飾，被稱為“下一代抗淀粉樣蛋白抗體”。今年，Remternetug開展了兩項治療早期AD的國際多中心III期臨床，最后的結果讓我們拭目以待。根據外媒的采訪，禮來之所以在AD研究上持續投入重金的原因是其戰略方向決定了更傾向于追求對生命科學產生重大影響力的藥物，而不是專注于風險較小的漸進式藥物。再加上長期對胰島素的依賴以及在腫瘤領域的式微，讓禮來對AD領域更是勢在必得。如今Donanemab取得突破性進展，也算是讓禮來初見曙光。
減肥、AD外，疼痛也是禮來重點關注的疾病方向之一。其實，疼痛一直是個老生常談的話題，也是醫藥行業最初瞄向的目標之一，數十億人受此影響，市場空間巨大。但隨著時代的進展，各大藥企早已將主要精力轉向腫瘤等疾病，對疼痛領域的關注度日漸減少。禮來首席科學官和醫學官Dan Skovronsky在接受外媒采訪時表示，目前很少有大型制藥公司投資開發新型疼痛療法。而大型藥企對此興趣枯竭的原因不僅是由于新療法開發難度大，也有監管機構對疼痛類藥物監管標準尤其是安全性閾值要求高的因素。但禮來卻將專注開發該領域的新療法。禮來為什么要“逆行業潮流而動”呢？Dan Skovronsky表示：“醫藥行業的很多人只會追求當下的風口，但這就已經晚了10年。而我們做的就是將事情前置，跟蹤和追求10年后會流行的東西，并努力使其成功?！?/span>當然，禮來在疼痛領域并不是從零開始。該公司目前已有3款疼痛類藥物上市，分別為度洛西汀、galcanezumab和lasmiditan。度洛西汀是一款選擇性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，最初獲批用于治療抑郁癥，后來陸續擴展了糖尿病周圍神經痛、纖維肌痛、慢性肌肉骨骼疼痛等適應癥。2004年在美國上市之后，度洛西汀銷售額突飛猛進，很快成為“重磅炸彈”級產品。不過后期由于專利到期和仿制藥沖擊，度洛西汀收入下滑明顯，2022年僅有2.83億美元。Galcanezumab是一款靶向降鈣素基因相關肽（CGRP）的全人源單抗，曾獲FDA突破性療法認定，目前已獲批用于預防性治療偏頭痛和成人陣發性叢集性頭痛，在中國的上市申請也已獲受理。自2018年上市以來，Galcanezumab銷售額持續增長，2022年銷售額為6.51億美元，同比增長13%。今年1月，藹睦醫療引入了該產品在中國大陸的獨家商業化權益。Lasmiditan是一款三叉神經通路中的5-羥色胺1F（5-HT1F）類受體激動劑，可穿透中樞神經系統發揮作用，緩解偏頭痛癥狀。該藥最初由禮來開發，在2005年以100萬美元被授權給了CoLucid。2017年1月，禮來收購CoLucid公司，重新獲得lasmiditan。2019年10月，該產品率先在美國上市，成為FDA批準的第一個5-HT1F受體激動劑。不過lasmiditan市場表現并不理想，2022年僅收入了3390萬美元。此外，通過引進和自研，禮來還布局了用于慢性疼痛的SSTR4激動劑LY3556050、P2X7受體拮抗劑LY3857210和EPR/TGF-α單抗fepixnebart，以及偏頭痛藥物PACAP38單抗LY3451838、神經痛藥物AT2R抑制劑CFTX-1554。禮來疼痛和神經退行性變研究與開發副總裁Mark Mintun透露，公司還有三或四個項目正在快速推進中，并有希望進入臨床階段，其中一些資產針對的更是公認的困難目標。互聯網行業有句名言：“站在風口上，豬都能飛起來?！钡Y來的成功并不是踩中風口，而是在經年累月中將專注的領域變成了風口。不管是在減肥還是AD，都是如此。疼痛領域未來究竟能否成為新的風口，尚不得而知，但只有堅持差異化布局、永遠保持憂患意識，才能讓自己在激烈的創新藥環境中保持競爭力。
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