KRAS 是癌癥中最常見的突變蛋白之一，據估計，每 7 個癌癥病人中就有 1 個存在 KRAS 突變^[1]。

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目前，僅 14% 的癌癥存在上市靶向藥。其中， KRAS 作為驅動了 11.6% 的癌癥的“罪魁禍首”^[2]，在過去長達幾十年的研究中由于 蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結合的口袋，一度被認為是不可成藥靶點，直到 2020 年首款靶向 KRAS G12C 的抑制劑 Sotorasib ( AMG 510 ) 的獲批。

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然而該抑制劑的作用依賴于G12C 突變體特有的 半胱氨酸殘基，對于其他在癌癥中占到更大比重的 KRAS突變類型并不適用，KRAS 靶向藥仍有巨大的開發空間。

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2023 年 5 月 31 日，來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心 ( MSKCC ) 的研究團隊在 Nature 發文 Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth ，報道了一種 泛 KRAS9 ( Pan-KRAS ）抑制劑 ，可抑制多種常見的 KRAS 突變體，為癌癥的治療開辟了更為廣闊的新方向。

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泛 KRAS 抑制劑的設計與 KRAS G12C 抑制劑相似，旨在能夠 與更多種類的 KRAS 突變蛋白結合，并將其鎖定在非激活狀態，起到失活的作用。

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研究基于 G12C 選擇性抑制劑 BI-0474 進行改造，去除共價彈頭 ( covalent warhead ) ，得到具有非共價抑制活性的 前體藥物 1 ( precursor 1 ) 。

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經過改造的分子抑制 G12C 的效力有所降低，但對其他 KRAS 突變體（ G12D 和 G12V ）的抑制作用顯著增加 ( IC50 ≥ 1 μM ) 。

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為進一步加強效價，研究團隊分析了 precursor 1 與野生型 KRAS 蛋白的結合的晶體結構，發現哌嗪環在E62 和 D92 位點的結合欠佳。因此嘗試在 C5 處引入受體功能 ( acceptor functionality ) 以增強 precursor 1 與 E62 位點的結合，改造得到 BI-2865。

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相較 precursor 1， BI-2865 對 G12C 、 G12D 和 G12V 突變 KRAS 蛋白的增殖具有更好的抑制效果，平均 IC50 約為 140 nM。

可使常見致癌 KRAS 突變體失活的非共價抑制劑

基于 BI-2865 在多種 KRAS 突變體中的良好抑制作用，作者將 BI-2865 及其相關的化合物稱為 泛 KRAS（ pan- KRAS ) 抑制劑或 KRASi 。

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晶體解析結果顯示 KRASi 通過與 結合了 GDP 的 KRAS （非活性狀態）結合，阻止 GDP-GTP 交換實現抑制作用。并且對野生型細胞增殖影響很小，也不影響影 HRAS 和 NRAS 這兩個與 KRAS 結構相近的蛋白的正常功能，對人體的副作用較小，是一種優秀的泛 KRAS 非活性狀態選擇性抑制劑。

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泛 KRAS抑制劑選擇性抑制KRAS

細胞實驗顯示， KRASi 在 39 種細胞系（包括肺癌、結直腸癌或胰腺癌）中，對 18 種 KRAS 突變顯示出抑制作用，并且同時也能抑制下游信號的傳導。

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針對體內給藥進行優化，作者又改造得到 BI-2493，對 KRAS 具有更高的選擇性，成功抑制了 KRAS G12C 、 G12D 、 G12V 和 A146V 突變小鼠腫瘤的生長，且未檢測出明顯的生物毒性。

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選擇性抑制致癌信號與 KRAS 驅動的腫瘤生長

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綜上，本研究報道了了一種 泛 KRAS 抑制劑，通過阻止GDP-GTP交換，使常見的致癌 KRAS突變蛋白（包括 G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和 A146V/T?等多個位點）失活，約占 KRAS 突變誘發的癌癥中的 98% 。這種泛 KRAS 抑制劑具有良好的選擇性和低生物毒性，有望在未來的癌癥治療中大顯身手，也為開發更多 KRAS 定向療法提供了藍圖，如 GTP ?結合 KRAS 的小分子抑制劑和靶向嵌合體的蛋白水解，讓我們拭目以待吧！

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Ras抑制劑

Ras蛋白是一種單體 GTP 結合蛋白，具有GTPase活性，分布于胞質中，結合 GTP 時未活化狀態，結合GDP 時為失活狀態。30% 的人類惡性腫瘤與 Ras 基因突變有關，突變的 Ras 蛋白與 GTP 永久結合，導致細胞持續增殖。

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https://www.targetmol.cn/target/Ras

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PROTAC

PROTAC是一種異雙功能小分子化合物，由兩個配體（泛素連接酶 E3 配體和與細胞中目標靶蛋白結合的配體）通過 linker 相連，將目標靶蛋白和細胞內的 E3 泛素連接酶的距離拉近，利用“泛素-蛋白酶體”途徑特異性的降解靶蛋白。

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PROTAC是“不可成藥”靶點靶向藥物開發的一大利器。

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https://www.targetmol.cn/pathway/protac

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參考文獻：

[1] Ian A. Prior, Fiona E. Hood, James L. Hartley; The Frequency of Ras Mutations in Cancer. Cancer Res 15 July 2020; 80 (14): 2969–2974. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3682

[2] Punekar, S.R., Velcheti, V., Neel, B.G. et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol 19, 637–655 (2022). https://doi.org/10.1038/s41571-022-00671-9

[3] Kim, D., Herdeis, L., Rudolph, D.?et al.?Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth.?Nature?(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06123-3