心臟是人體血液循環(huán)的中樞，一顆健康的心臟在人的一生中能夠持續(xù)跳動(dòng)約 25 ~ 30 億次！如此的兢兢業(yè)業(yè)，離不開胚胎的良好發(fā)育。但你知道嗎？出生后的頭兩周也尤為重要，今天就讓小陶帶大家了解心臟在出生后能夠健康成長(zhǎng)的奧秘~

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心臟的跳動(dòng)需要持續(xù)的能量 ( ATP ) 供給。在胚胎階段，心肌細(xì)胞主要消耗 葡萄糖和乳酸，但在出生后，心肌細(xì)胞會(huì)在 兩周內(nèi) 迅速成熟，轉(zhuǎn)為消耗由線粒體脂質(zhì)氧化產(chǎn)生的 脂肪酸，這一代謝方式的調(diào)整對(duì)心臟的成長(zhǎng)與心跳的維持至關(guān)重要。

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2023 年 5 月 24 日，來自西班牙國家心血管研究中心的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)文γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation 首次揭示了母乳中的γ-亞麻酸 ( GLA ) 在胚胎出生后對(duì)心臟發(fā)育成熟起到重要的作用。

RXR ( retinoid X receptors ) 是心肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持的重要轉(zhuǎn)錄因子，屬于配體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的核受體亞家族，可以特異性的識(shí)別并結(jié)合 9-順-視黃酸和各種內(nèi)源性脂肪酸。

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這一轉(zhuǎn)錄因子在小鼠中由 Rxra 、Rxrb? 和 Rxrg 三個(gè)基因編碼。

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心肌細(xì)胞特異性 RXR 敲除小鼠（Nkx2.5-cre^+/?Rxra^f/fRxrb^f/f，后簡(jiǎn)稱EDKO小鼠）會(huì)顯示出心肌收縮功能障礙并在出生前后幾天內(nèi)死亡，并且 80% 會(huì)在 出生后 24 小時(shí)內(nèi)死亡，出生 7 天死亡率達(dá)到 100% 。

EDKO 和對(duì)照小鼠的 Kaplan-Meier 曲線

基因組學(xué)分析表明，心肌細(xì)胞特異性 RXR 缺失會(huì)減弱心臟 線粒體消耗和合成脂質(zhì) 的功能。

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研究團(tuán)隊(duì)確定了EDKO 小鼠心臟中 145 個(gè)顯著上調(diào)的基因和 192 個(gè)顯著下調(diào)的基因。下調(diào)基因集中于脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)維持相關(guān)的生物學(xué)過程，包括脂肪酸氧化（FAO）、膽固醇生物合成和左旋肉堿線粒體穿梭，其中有 26.05% 編碼與脂質(zhì)供能相關(guān)的線粒體蛋白，簡(jiǎn)稱為脂肪酸穩(wěn)態(tài)線粒體簇 ( mitochondrial fatty acid homeostasis, mtFAH ) ，并且這些基因在 EDKO 小鼠中表達(dá)銳減的時(shí)期 ( E18.5-P0 ) 與其死亡時(shí)期 ( P0 ) 相符。

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表現(xiàn)了心肌細(xì)胞在胚胎出生后由于供能方式改變而對(duì)于脂質(zhì)供能相關(guān)線粒體的迫切需求

EDKO小鼠心臟中異常的生物學(xué)過程

有趣的是，在剝奪母乳喂養(yǎng)的小鼠中也能觀察到類似的 mtFAH 表達(dá)下調(diào)現(xiàn)象。

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實(shí)驗(yàn)使用 正常食物 ( NCD )、無脂肪飲食 ( FFD ) 或缺乏維生素 A ( VAD ) 飲食 三組小鼠的母乳給對(duì)照組和 EDKO 小鼠進(jìn)行喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn) FFD 母乳喂養(yǎng)組小鼠心臟的 mtFAH 基因和其他脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)顯著降低。該組小鼠會(huì)由于心肌線粒體無法高效的產(chǎn)生能量而出現(xiàn)嚴(yán)重的心力衰竭，心率、每搏輸出量、心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)均顯著低于正常值，最終在出生 48 小時(shí)內(nèi)死亡。

NCD 或 FFD 母乳喂養(yǎng)小鼠心臟中 mtFAH 基因的表達(dá)

這提示了母乳中含有某種對(duì)心肌細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)換非常重要的脂質(zhì)成分。

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通過脂質(zhì)組學(xué)分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究人員最終鑒定出小鼠的母乳中有一種名為 γ -亞麻酸 ( γ-linolenic，GLA ) 的脂肪酸在胚胎出生后心臟的代謝成熟發(fā)育中起到關(guān)鍵的作用。

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GLA 通過與 RXRα 配體結(jié)合域 （ RXRα-LBD ） 結(jié)合形成異二聚體協(xié)助心臟完成出生后的代謝途徑轉(zhuǎn)變。因此 GLA 與 RXR 中任意一種的缺乏都會(huì)影響新生小鼠心臟線粒體的產(chǎn)能，導(dǎo)致心力衰竭而死亡。

心肌細(xì)胞在出生后的代謝調(diào)控

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綜上，本研究發(fā)現(xiàn)小鼠母乳中的 γ-亞麻酸 ( GLA ） 在小鼠出生后的心臟發(fā)育中起到重要的作用，同時(shí)也揭開了 RXR 基因缺陷致死的神秘面紗，盡管 GLA 在人類母乳中是否對(duì)新生兒心臟功能與代謝起到同樣的作用仍有待研究。但毋庸置疑，本實(shí)驗(yàn)的重大發(fā)現(xiàn)為通過藥物調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞 RXR 活性開辟了新道路，并且對(duì)線粒體代謝功能障礙相關(guān)心血管疾病，以及與發(fā)育過程異常相關(guān)疾病的治療有著重要意義。

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人代謝物包括內(nèi)源性代謝物和外源性代謝物；內(nèi)源性代謝物，顧名思義，就是人體內(nèi)產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)的一些代謝產(chǎn)物，如檸檬酸循環(huán)的任何中間代謝物，這些代謝物參與機(jī)體重要的生理過程，可作為潛在的藥物先導(dǎo)物。外源性代謝物不在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生與發(fā)現(xiàn)，來源于外界，包括藥物、毒素和食品添加劑等，研究外源性代謝物在人體內(nèi)如何發(fā)生代謝，有助于加快藥物發(fā)現(xiàn)和毒理學(xué)的研究。在藥物發(fā)現(xiàn)中，了解藥物的代謝物有助于對(duì)藥物作用機(jī)理的研究。

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TargetMol人代謝物化合物庫收集了4532種內(nèi)源性和外源性代謝物，包括羧酸、氨基酸、生物胺、核苷酸、維生素、單糖、雙糖、脂類、碳水化合物等不同種類代謝物。

https://www.targetmol.cn/compound-library/human_metabolite_library

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相關(guān)產(chǎn)品

Gamma-linolenic acid 是一種 omega-6 (n-6)，18 碳 (18C-) 多不飽和脂肪酸 (PUFA)，可以從人乳和植物種子油中提取。

https://www.targetmol.cn/compound/gamma-Linolenic acid

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參考文獻(xiàn)：

[1] Paredes A, Justo-Méndez R, Jiménez-Blasco D, et al. γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation [published online ahead of print, 2023 May 24].?Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06068-7. doi:10.1038/s41586-023-06068-7

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[2] https://www.eurekalert.org/multimedia/985817

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