心臟疾病是人類死亡的主要原因之一。人類在出生一周后，心肌細胞會快速退出細胞周期，失去再生能力，這也導致心臟的自我修復能力有限，一旦遇到某些“突發事件”就會給心臟留下永久的損傷，因此，心肌再生的研究是一直以來的焦點。

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雖然人類心臟的自我修復能力有限，但在地球這個生物圈中總是存在一些生物有著讓人大呼吃驚的本領，并且值得我們借鑒——例如可以快速實現心臟自我修復的斑馬魚。（小陶直呼不敢相信！納尼？缺了心也能活？）

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▲斑馬魚（圖源:Pixabay）

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近日， 荷蘭 Hubrecht 研究所的科學家們就對斑馬魚心臟的自然再生過程進行研究，發現了一種新機制，可以作為開關推動心肌細胞在再生過程中的成熟。并且這一機制在人類身上同樣適用！（人類心臟也可以擁有后備隱藏能源了！）相關研究內容已以 Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration 為題發表于 Science。

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▲原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo6718

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心肌細胞增殖涉及哪些步驟？斑馬魚心臟如何再生？

成熟的心肌細胞可以通過三個步驟重新進入細胞周期從而形成新的心肌細胞：去分化、增殖和再分化。

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斑馬魚也是通過這個幾個步驟來實現心肌細胞增殖并達到心臟再生的最終目標的。簡單來說，斑馬魚的心肌細胞會通過分裂產生新的細胞，并且這些新的細胞會進一步成熟以貢獻于心臟功能。但這些新的心肌細胞是怎么分化到成熟狀態并融入原本殘缺的心臟組織的呢？

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在這個過程中，Ca²⁺扮演著重要的角色。具體來說，Ca²⁺參與了心肌細胞的興奮-收縮耦合過程，即在 L 型鈣通道（LTCCs）的作用下，Ca2+從肌漿網（SR）中釋放出來，引起心肌收縮。此外，在心肌細胞成熟過程中，Ca²⁺ 還參與了調節心肌細胞增殖和分化。因此，在斑馬魚心臟再生研究中，觀察和分析 Ca²⁺ 動態變化對于深入了解心臟再生機制具有重要意義。

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▲在斑馬魚心臟組織中監測 Ca2+ 循環

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并且，科學家們發現一個叫做“cardiac dyad”（心臟二分體）的結構，它負責調節細胞內 Ca²⁺ 處理，并且在決定心肌細胞是否增殖或成熟方面起著至關重要的作用。

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什么是cardiac dyad（心臟二分體）？它如何調節鈣離子處理和興奮-收縮耦合？

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心臟二分體是一種結構，它在調節細胞內鈣離子處理和興奮-收縮耦合方面至關重要。研究表明，其中的一個組分叫做富含亮氨酸重復序列 10（Lrrc10），它在負向調節增殖、預防心肌肥大和誘導再分化方面發揮作用。

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如果缺少 Lrrc10 會影響心肌細胞的再生和分化過程。具體來說，缺少 Lrrc10 會導致心肌細胞停留在早期再生階段，從而阻礙完全的心臟再生。此外，缺少 Lrrc10 還會影響鈣 Ca²⁺ 動態平衡，導致異常的 Ca²⁺ 處理和不完整的心肌收縮-松弛過程。

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此外，研究人員通過實驗還發現 Lrrc10 的功能在哺乳動物心肌細胞中也得到了保留——這也是能否實現人類心臟再生的關鍵。

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▲斑馬魚心臟損傷 60 天后顯示心肌細胞結構已經完全再生

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這項研究對于潛在的人類心臟疾病治療有什么影響？

目前的心臟病模型通常是基于實驗室培養的心肌細胞，但這種方式培養的心肌細胞不夠成熟，而這些細胞的不成熟可能是導致大部分藥物無法進入臨床的一個因素。

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雖然這項研究主要關注斑馬魚心臟再生的機制，但是它對于潛在的人類心臟疾病治療也有一定的影響。如果能利用 LRRC10 提高人類心肌細胞的成熟程度，可以使我們更好地理解人類心臟疾病的發展和治療，有助于藥物的篩選。

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心臟病作為一種發病率和死亡率很高的疾病，嚴重威脅人類身體健康。其相關藥物也是一直以來的研發重點，TargetMol 抗心血管疾病化合物庫（L5400）是由 1,428 個心血管疾病相關的化合物組成的綜合篩選庫，結構多樣，藥效顯著，可滲透細胞，可用于心血管疾病的相關研究和高通量高內涵篩選，是您進行研究的理想工具，歡迎咨詢

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參考資料：

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[1] Nguyen PD, Gooijers I, Campostrini G, et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science. 2023;380(6646):758-764. doi:10.1126/science.abo6718

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[2] How to repair a damaged heart: Key mechanism behind heart regeneration in zebrafish revealed. https://medicalxpress.com/news/2023-05-heart-key-mechanism-regeneration-zebrafish.html