GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，與受體結合后，能以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，發揮降糖功效；同時還可以延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量，具有減重效果。

但內源性GLP-1在血漿中的穩定性較差，容易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，半衰期不足2分鐘，這就直接限制了天然GLP-1的應用場景。GLP-1類似物因此催生，結構經修飾后半衰期得以延長，可穩定調節血糖水平。隨后，全球范圍內陸續上市9款GLP-1R激動劑，包括每日1~2次的短效皮下注射劑（艾塞那肽、利拉魯肽等）以及每周1次的長效皮下注射劑（度拉糖肽、司美格魯肽等）。

在每周1次長效注射劑出現以前，利拉魯肽憑借更低的注射頻率以及更優的療效有過相當長的一段高光時刻，是短效劑中的銷量佼佼者，不過銷售巔峰僅維持到2018年。以度拉糖肽為代表的GLP-1R激動劑在實現從短效到長效的蛻變后，憑借既能降低胃腸道反應又可以維持療效的優勢快速推動了GLP-1R藥物的市場規模放大，并且從一眾明星降糖藥物中脫穎而出。2022年GLP-1R激動劑更是以合計200億美元的規模在糖尿病市場獨占鰲頭。

從GLP-1類藥物近10年的銷售曲線可以看出：1）糖尿病適應癥中，受長效劑的沖擊，短效劑失去了增長動力，開始黯然落幕；而司美格魯肽（Ozempic）以及度拉糖肽兩款長效制劑增長勢頭強勁，霸主地位難以撼動；目前口服司美格魯肽片（Rybelsus）已率先出線，拉開競爭帷幕；2）肥胖適應癥中，明確減重功效的利拉魯肽（Saxenda）抵不過短效的硬傷，2022年增速已被晚五年半上市的同門競品司美格魯肽（Wegovy）遠遠甩開。

總體而言，優異的降糖效果以及明確的心血管獲益已經為長效GLP-1R激動劑贏得了最大的糖尿病市場份額。GLP-1藥物未來還能增長嗎？答案幾乎是肯定的。

事實上，多肽口服技術的探索已歷經幾十年，主要壁壘在于遞送技術的不完美。多肽口服首先需要借助載體遞送，穿過譬如胃酸、胃腸道酶、腸道黏膜、腸道上皮細胞等多個屏障才能被吸收；但吸收并不意味著生物利用度高，腸道吸收后進入血液循環，再分布到作用部位，最終能發揮療效的活性藥物量極具不穩定性，因此生物利用度成為制約多肽口服化的關鍵性因素^[1]。

口服司美格魯肽的成功推出得益于SNAC技術。SNAC全稱為N-(8-[2-羥基苯甲?；鵠-氨基)辛酸鈉，源自Emisphere（已被諾和諾德收購）的Eligen平臺，是基于該平臺篩選出來的高效促滲透劑，不僅能局部升高pH為司美格魯肽片創造堿性環境，避免被酸性胃蛋白酶降解，還能增強膜通透性，促進跨膜轉運，增加胃內吸收，而胃內吸收也避免了腸道屏障影響。

諾和諾德啟動了包含9項III期臨床試驗的大型PIONEER研究項目，共納入10000多例成人2型糖尿病患者，探索了司美格魯肽片用于年齡、BMI、HbA1c、背景用藥、種族等不同基線亞組2型糖尿病患者的有效性與安全性，結果不負眾望，大獲成功。

其中，在與西格列汀、恩格列凈、利拉魯肽（1.8mg）以及度拉糖肽（0.75mg）進行頭對頭研究時，Rybelsus 7mg以及14mg劑量組均展現出更顯著的HbA1c降幅、更優的血糖達標率和減重效果；此外，Rybelsus耐受性良好，安全性各組類似，不過惡心等副作用發生率以及嚴重程度略高于對照組。

PIONEER項目部分結果（來源：諾和諾德官網）

顯然，多肽口服劑型的破局之路仍面臨諸多挑戰，成功的只是少數。而小分子GLP-1R激動劑優勢非常明顯，既能避開多肽口服技術瓶頸，又能提高患者依從性。行業開始把目光聚焦在非肽類小分子GLP-1R激動劑的研發上，試圖從源頭上規避吸收以及生物利用度受限等難點。

GLP-1R屬于B類G蛋白偶聯受體（GPCR），其正構位點高度保守，難以實現高選擇性，而且受體與多肽的結合模式以及激活機制復雜^[2]，從海量化合物中篩選到能替代天然肽類的合適小分子配體困難重重，開發壁壘極高。即便如此，仍有不少拓荒者，畢竟誰也不愿意錯過打造一款超級重磅炸彈的機會。

糖尿病領域巨頭禮來迅速嗅出口服小分子GLP-1R激動劑潛在誘人市場，2018年花費5000萬美元首付款直接買斷Chugai處于臨床前階段的LY3502970的全球開發和商業化權益。LY3502970是一種新型、高效、口服的非肽類GLP-1R激動劑。臨床前研究表明，LY3502970降糖效果與艾塞那肽相當。在食蟹猴中進行的藥代動力學實驗結果顯示，LY3502970的半衰期為3.4~4.6h，生物利用度達到21~28%。

I期臨床研究顯示，LY3502970組患者HbA1c降幅1.5～1.8%（安慰劑組降幅為0.4%），減重1.6～5kg（安慰劑組體重增加0.5kg），最常見的不良事件是惡心（47.1%）、食欲下降（45.1%）和嘔吐（43.1%），并隨著治療時間的延長而減輕。

目前，LY3502970用于2型糖尿病以及肥胖的II期研究已完成，對比甘精胰島素（個性化劑量，每日1次）用于心血管風險增加的成人2型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的III期臨床研究也在緊鑼密鼓進行中。

從入局時間來看，禮來并不算早，但不到5年的時間就將買入的產品火速推進到III期臨床，搶占先機成為全球進展最快的小分子GLP-1R激動劑玩家，足見其對該賽道、這款產品的信心以及領跑口服降糖/減肥市場的決心。當然，先人一步的LY3502970，每一步臨床進展都會牽動全球玩家的心情起伏。如果數據優異，手握爆款產品度拉糖肽、替爾泊肽的禮來在GLP-1R賽道的地位將更難逾越。

最新公布的臨床研究數據足夠振奮人心，兩款小分子的降糖以及減重效果不相上下。首先來看，分為5個劑量組的IIb期研究：每日口服2次（BID）Danuglipron，為期16周，能明顯降低患者的HbA1c水平、空腹血糖（FPG）水平以及體重。其中，最高劑量組（120mg）平均減重4.6kg。

Danuglipron不同劑量組IIb期研究（來源：輝瑞官網）

高劑量下降糖、減重效果更佳。IIa期研究數據顯示，200mg BID治療12周后，患者HbA1c降低1.57%，體重減輕約5.4kg。

另一款小分子PF-07081532每日只需口服1次，使用頻率更占優勢。針對2型糖尿病和肥胖癥患者的為期4-6周的Ib期初步臨床顯示，經治后的2型糖尿病患者平均每日血糖（MDG）、空腹血糖均顯著下降；2型糖尿病、肥胖患者的體重也呈劑量依賴性降低，最高劑量組（180mg）平均減重約5kg。

小分子GLP-1R激動劑的篩選難度不言而喻，能拿到高活性的候選產品已是重大突破，如果臨床試驗再有漂亮的數據，高額回報不在話下。有了巨頭當排頭兵，探索小分子GLP-1R賽道的可行性，國內研發熱度日益高漲。

華東醫藥在小分子GLP-1R賽道布局頗為全面，引進+自研相結合，擁有2款候選藥物。TTP273片來自vTv Therapeutics，國外IIa期臨床結果顯示：每日1次150mg劑量組以及每日2次150mg劑量組均能降低HbA1c以及體重，不過國外III期臨床遲遲未啟動。目前，TTP273國內II期臨床研究已完成，華東醫藥也順勢踏入全球研發進度第一梯隊。自研創新藥HDM1002進度也緊隨其后，已分別在國內外申報臨床。

深耕慢病領域的信立泰，已逐步將業務重心拓展到糖尿病領域，并開始發力GLP-1R賽道，旗下自研SAL0112片是一款GLP-1R小分子偏向激動劑，目前已采取中美雙報，進入I期臨床階段。

銳格醫藥是國內最早一批將口服GLP-1R小分子藥物推進臨床的創新企業，基于旗下人工智能加速新藥研發rCARD?平臺成功開發出的每日口服1次小分子RGT-075已于2022年3月底在美國啟動II期臨床。據公開消息，針對2型糖尿病患者的多劑量I期臨床初步中期結果顯示，與安慰劑相比，RGT-075安全性與耐受性良好，并且能顯著降低患者血糖和體重。

此外，誠益生物、碩迪生物、先為達生物、聞泰醫藥、德睿智藥在內的創新藥企也開始奮起直追。

結語

科學無止境，GLP-1R的故事也絕不止于小分子，超長效GLP-1R初露鋒芒，GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR雙靶點已形成角逐之勢，甚至GLP1R/GCGR/GIPR三靶點都開始躍躍欲試......未來GLP-1R賽道也勢必會衍變出新的降糖、減重治療格局。

參考資料：

[2]Non‐peptide agonists and positive allosteric modulators of glucagon‐like peptide‐1 receptors: Alternative approaches for treatment of Type 2 diabetes.

聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容