多年來，PD-1和PD-L1一直主導腫瘤免疫療法（IO）臨床試驗的單一療法和聯(lián)合療法。2022年，這種趨勢終于開始出現(xiàn)變化。近日，Nature Reviews Drug Discovery報道了免疫療法最新的臨床試驗趨勢。這項分析主要基于美國癌癥研究所（CRI）統(tǒng)計的2018年至2022年期間的9007項臨床試驗數(shù)據(jù)。

IO臨床試驗新動向:PD-1/PD-L1單抗臨床試驗數(shù)量下降

2022年，IO試驗總數(shù)量相對前幾年有所下降。其中，臨床I期和III期試驗數(shù)量繼續(xù)增加，而臨床II期試驗數(shù)量同比下降6.4%。這表明申辦者在將臨床I期項目推入臨床II期時更加謹慎。

從適應癥來看，部分疾病臨床在研數(shù)量出現(xiàn)下滑，包括頸癌（-31.0%）、呼吸道和/或胸部惡性腫瘤（-24.7%）、皮膚癌（-9.8%）、消化系統(tǒng)和/或胃腸道腫瘤（-8.3%）等。其中皮膚癌連續(xù)2年下降，2021年已同比下降7.9%。也有一些適應癥數(shù)量上升，如不同類型的實體瘤（20.2%）、血液瘤（4.7%）、婦科腫瘤（3.7%）和泌尿生殖系統(tǒng)癌癥（1.7%）。值得注意的是，2022年實體瘤臨床試驗數(shù)量急劇增加，這主要是由于臨床I期項目增長超過25%。

2018年以來，靶向T細胞的免疫調節(jié)劑（TIM）的臨床試驗連續(xù)同比增加，2022年首次出現(xiàn)下滑。此外，2020年以來，靶向其他靶標的免疫調節(jié)劑（OIM）和腫瘤疫苗臨床試驗數(shù)量穩(wěn)步增加。

IO臨床試驗中不同藥物模態(tài)趨勢變化（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

TIM臨床試驗數(shù)量下降的主要原因是TIM單抗數(shù)量同比下降9.5%。TIM單抗主要包括抗PD-1/PD-L1單抗，相比去年同期臨床試驗數(shù)量下降10.3%；此外，靶向TIGIT的單抗數(shù)量也出現(xiàn)5.6%的下滑。相反，作用于CTLA-4和LAG-3的單抗數(shù)量分別上漲17.9%和36.8%。

TIM臨床試驗變化趨勢分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

TIM單抗臨床試驗變化趨勢分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

雙抗/多抗、細胞療法、OIM熱度攀升

2018年以來，TIM中的雙抗和多抗數(shù)量逐年遞增，2022年上漲9%。其中，T細胞接合器2022年增長13.3%。CD20和CD19是T細胞接合器中最為熱門的靶標之一。CD20臨床在研數(shù)量逐年遞增，2022年排名榜首。

T細胞接合器在研項目變化情況（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

2018年以來，細胞療法臨床試驗數(shù)量逐年增加。2018年至2022年期間嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法占50%以上，其中2022年增長幅度為5.6%。然而，其他T細胞、NK細胞和細菌療法的數(shù)量正在快速增長。適應癥方面，2022年細胞療法在實體瘤中的臨床試驗數(shù)量增長14.2%，占比達47.07%。

細胞療法在研項目藥物模態(tài)變化（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

OIM在IO臨床試驗的數(shù)量在2022年迅速增長。其中，重組或融合蛋白是OIM領域最為火熱的藥物形式，2022年增長達8%。從靶標來看，白介素（尤其是IL-2）及其受體占據(jù)主要地位，其他的熱門靶標還包括CD47和Toll-樣受體（如TLR3）等。

OIM臨床管線變化趨勢及其主要靶標分析（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

展望

與以前年度相比，2022年IO臨床試驗出現(xiàn)了較大變化。經過十多年的發(fā)展，IO臨床試驗數(shù)量有所減少，而這種變化主要由抗PD-1/PD-L1單抗臨床II期試驗數(shù)量減少導致。一方面，許多PD-1/PD-L1單抗專利將在未來幾年內陸續(xù)到期；另一方面，申辦方在推進自身拳頭產品和IO組合開發(fā)進度時更加謹慎、更具選擇性，上述兩個原因可能是這種趨勢的導火索。

伴隨著PD-1/PD-L1單抗臨床II期試驗數(shù)量下降的另一個趨勢是新的治療方式（如細胞療法、雙抗）和靶向其他蛋白IO療法的臨床I期試驗數(shù)量上升。這種現(xiàn)象釋放出IO領域健康發(fā)展的信號：以新的藥物作用模態(tài)和作用機理來對免疫系統(tǒng)進行刺激和重編程，而不是不斷推進PD-1/PD-L1單抗與其他藥物聯(lián)用的臨床進度。

參考資料：

Ana Rosa Saez-Ibanez et al. Immuno-oncology clinical trials take a turn beyond PD1/PDL1 inhibitors. Nature Reviews Drug Discovery. 2023.

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