▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道

口頭報(bào)告一：Cbl-bi對(duì)抗抑制性免疫微環(huán)境，或可讓PD-1更有效

據(jù)先聲再明首席科學(xué)官Tamas Oravecz博士介紹，E3泛素連接酶CBL-b（Casitas B細(xì)胞淋巴瘤蛋白b）在多種免疫細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，通過促進(jìn)泛素化作用，導(dǎo)致下游信號(hào)蛋白（如Vav1，PLCγ）降解，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫功能。Cbl-b敲除的小鼠對(duì)移植瘤具有抵抗性。因此，Cbl-b有望成為一種新型細(xì)胞內(nèi)免疫檢查點(diǎn)藥物靶點(diǎn)。

圖片來源：先聲藥業(yè)提供

先聲再明對(duì)一組自研的Cbl-b抑制劑新型分子進(jìn)行了臨床前鑒定，進(jìn)一步確定了若干高親和力分子，其對(duì)CBL-b的選擇性比c-CBL高10倍，能夠強(qiáng)力抑制Cbl-b。在不同細(xì)胞系（Jurkat T細(xì)胞、小鼠脾細(xì)胞、人類外周血單核細(xì)胞等）體外研究中，這些CBL-b抑制劑能顯著提升免疫細(xì)胞的激活，同時(shí)增強(qiáng)了白介素2（IL-2）的分泌，以及引發(fā)了多種細(xì)胞因子反應(yīng)。RNA測(cè)序分析顯示，CBL-b抑制劑上調(diào)了多種免疫相關(guān)基因并增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。而前列腺素E2（PGE2）引起的免疫抑制性反應(yīng)可被CBL-b抑制劑阻斷，提示CBL-b抑制劑對(duì)免疫抑制性微環(huán)境有對(duì)抗作用。

在動(dòng)物體內(nèi)研究中，同樣觀察到CBL-b抑制劑提升小鼠的IL-2和γ干擾素水平，以及對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，并且與PD-1抑制劑具有協(xié)同效應(yīng)。相關(guān)結(jié)果表明，這一組新型分子有成為抗腫瘤治療候選新藥的潛力，值得進(jìn)一步探索。

口頭報(bào)告二：針對(duì)新型“合成致死”靶點(diǎn)的蛋白降解劑

先聲再明副總裁李正濤博士報(bào)告了“合成致死”通路新分子——SMARCA2蛋白降解劑SCR-9140的臨床前數(shù)據(jù)。該分子的作用機(jī)制涉及了對(duì)細(xì)胞染色質(zhì)重塑和DNA修復(fù)極為重要的蛋白復(fù)合物SWI/SNF，其催化功能由兩個(gè)ATP酶——SMARCA2或SMARCA4承擔(dān)。不少惡性腫瘤會(huì)發(fā)生SMARCA4缺失突變，而大多數(shù)健康細(xì)胞不具有這種突變，因此SMARCA2成為此類腫瘤的“合成致死”靶點(diǎn)，即抑制SMARCA2有望精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞，但對(duì)正常細(xì)胞傷害較小。

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體外研究顯示，SCR-9140對(duì)SMARCA2的選擇性相比SMARCA4的選擇性高100倍，并在4小時(shí)內(nèi)可以快速降解超過90%的SMARCA2蛋白。這種選擇性降解能力在小鼠、狗、猴和人類細(xì)胞系（PBMC）中都得到了驗(yàn)證。而在具有SMARCA4缺失的多種惡性腫瘤細(xì)胞系中，SCR-9140有效降解SMARCA2的同時(shí)對(duì)細(xì)胞增殖有顯著抑制作用。此外，SCR-9140對(duì)WI-38（人肺成纖維細(xì)胞）、THLE-2（人肝細(xì)胞）和人PBMC等非惡性細(xì)胞表現(xiàn)出弱細(xì)胞毒性，使其具有更大的治療窗口。

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