近日，在美國癌癥研究協會期刊《分子癌癥治療學》上發表的一項臨床新研究顯示：一種新型候選藥Tipifarnib，有望靶向治療HRAS基因突變的頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）患者。它將為HRAS基因突變的頭頸癌治療提供了新方向。

“大家族”頭頸癌

頭頸癌是個“癌癥大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌癥，全球發病率第六。

目前，全球每年約有65萬例頭頸癌新增病例，和33萬死亡病例。其中，90%以上為鱗狀細胞癌（HNSCC）。

近年來，全球頭頸部鱗癌的發病率明顯上升（尤其在女性中），給患者帶來巨大的生活及顏值雙重壓力。

頭頸癌的致病因素基本相同，主要誘因是“煙檳酒”，即香煙、檳榔和酒精。近些年，又增加了HPV感染這一“幫兇”，主要影響了口咽喉三個部位。

據美國疾控中心（CDC）統計，美國每年約有3.5萬與HPV有關的癌癥發病，其中1.1萬為宮頸癌，1.35萬為頭頸癌。而在今年6月，FDA批準9價HPV疫苗新適應癥，用于預防HPV引起的口咽癌和其他頭頸部癌癥。

除了預防，對于已經罹患癌癥的人來說，手術+化療是早期頭頸癌的標準療法，但大多數人確診時就已經是晚期，預后較差，五年生存率也低，需要更多先進的新療法。

FT抑制劑：Tipifarnib

Tipifarnib是一種強效、高選擇性的法尼基轉移酶（FT）抑制劑，靶向作用于細胞信號轉導通路中的Ras蛋白。

HRAS基因也是RAS家族的一個成員，該家族是參與細胞信號轉導、調節細胞增殖和分化的關鍵分子。在HNSCC中，約有4％~8％的患者發生HRAS基因突變。

與KRAS和NRAS基因突變不同，HRAS的功能依賴于法尼基轉移酶的活性，這就提供了一種利用具有廣泛臨床經驗、特征良好的藥物間接靶向致癌RAS亞型的方法。

一般，Ras蛋白需經法尼基化修飾，才能結合細胞膜并發揮其信號傳導的作用。如果Ras基因發生突變，Ras蛋白持續處于活化狀態，信號轉導紊亂，就會導致癌癥發生。

而FT抑制劑可以抑制法尼基轉移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修飾，而不能結合于細胞膜并發揮作用，故有抗腫瘤作用。

目前，Tipifarnib正處于臨床研究中，可用于多種實體腫瘤和血液病的治療，包括攜帶突變HRAS的鱗狀腫瘤以及不攜帶突變HRAS的淋巴、骨髓和實體腫瘤。

去年12月，FDA還授予Tipifarnib“快速通道資格”，用于治療接受含鉑化療后病情進展、攜帶HRAS突變的頭頸部鱗狀細胞癌患者。而在今年3月，Tipifarnib再次被授予“快速通道資格”，用于治療復發或難治性T細胞淋巴瘤。

臨床研究

在這項試驗中，加州大學圣地亞哥分校的研究人員發現，帶有HRAS突變的細胞系和患者來源的HNSCC模型對Tipifarnib高度敏感。

在所有6個HRAS突變中，Tipifarnib可抑制腫瘤生長或令其消退。這證明該藥在復發或難治性HRAS突變的HNSCC患者中具有可喜的臨床活性。

從機制上講，藥物治療是作用于腫瘤細胞和內皮細胞，可降低MAPK通路信號，抑制增殖和誘導細胞凋亡，消除新生血管的形成。而且，生物信息學和定量圖像分析進一步表明，在Tipifarnib治療的HNSCC中，FT的抑制可誘導進展性鱗狀細胞分化。

目前，一項大型臨床試驗正在進行，評估Tipifarnib治療HRAS突變頭頸癌的安全性和有效性。

目前頭頸癌治療有效率僅為10%~20%，復發或轉移性患者總體生存率較低。Tipifarnib一旦應用于臨床，將為HRAS基因突變的頭頸部鱗癌患者提供一種全新精準治療方案。

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