信達生物成立于2011年，是中國創新藥行業的第一批拓荒者。十一年間，信達已從一家初創的biotech轉型為中國領先的biopharma，也是國內為數不多擁有自主造血能力的頭部創新藥企，通過自研和引進兩種模式成功上市了8款商業化產品，分別是信迪利單抗、貝伐珠單抗生物類似藥、阿達木單抗生物類似藥、利妥昔單抗生物類似藥、佩米替尼、奧雷巴替尼、雷莫西尤單抗和塞普替尼。
2022年正值信達新十年發展的開局之年，全年總收入45.56億元，同比增長7%。其中，產品收入上漲3%至41.39億元。研發開支由2021年的21.19億元增加至26.65億元。具體來看信達在2022年所取得的成果。王牌產品信迪利單抗不斷拓寬治療范圍，2022年內新增一線食管癌和一線胃癌兩大適應癥，成為全球唯一獲批一線治療五大高發瘤種的PD-1抑制劑。禮來財報披露，信迪利單抗2022年銷售額2.93億美元，約合19.77億元人民幣，同比下降30%，這主要是醫保價格調整所致。信達從禮來引進的兩款產品雷莫西尤單抗和塞普替尼先后獲得NMPA批準上市。前者是一款VEGFR2單抗，在一年之內已斬獲肝癌和胃癌兩大適應癥；后者是高選擇性的RET抑制劑，獲批治療RET融合陽性非小細胞肺癌/髓樣甲狀腺癌/甲狀腺癌。作為全球首個批準用于晚期膽管癌靶向藥，FGFR抑制劑佩米替尼也于2022年在華上市，該產品由信達從Incyte引進。在國際合作上，信達已達成累計28項全球合作。2022年8月，信達獲得了賽諾菲溢價20%的初次3億歐元戰略股權投資以及潛在的額外3億歐元股權投資，并參與賽諾菲旗下抗CEACAM5抗體偶聯藥物（ADC）和非α偏向性IL-2的開發和商業化進程，探索這兩種first-in-class產品與信迪利單抗聯用的可能性。此種互補的交易方式融合了股權投資和產品合作，無需首付款而利潤共享，可謂雙贏。賽諾菲在2022年遭遇了多項臨床失敗，包括25億美金收購而來的IL-2新藥以及進入III期的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）。相比較其他制藥巨頭，賽諾菲的腫瘤業務也不夠出彩，多項臨床失利更是給賽諾菲沉重一擊。而信達的腫瘤管線較豐盈，研發優勢明顯。從賽諾菲的視角來看，此項合作既能加速兩個核心腫瘤候選藥物的開發，又將進一步夯實其在中國腫瘤領域的布局。自2015年以來，信達通過5次合作與禮來深度綁定。2022年3月，雙方強化了腫瘤領域的戰略合作，信達不僅獲得雷莫西尤單抗和塞普替尼在中國的獨家商業化權益，還享有非共價BTK抑制劑Pirtobrutinib商業化的優先談判權。信達與禮來的緣分始于信迪利單抗。不過，FDA于2022年3月拒絕了信迪利單抗用于治療非鱗狀非細胞肺癌的上市申請。幾個月后，雙方就信迪利單抗的合作項目宣告分手。信達對此表示，雙方基于商業決策和未來發展的衡量，決定由信達收回信迪利單抗的海外權益，這也是信達主動積極與禮來友好協商的舉動。
信達管線中共有27款臨床候選藥物，對比去年披露的信息同比增加了7款。其中，7款處于遞交上市申請或關鍵性臨床階段，20款步入臨床I/II期階段；臨床前研究項目多達80余項，主要聚焦單抗、多抗、ADC、ADC ISAC、T/NK engager、Immuno-cytokine、Pro-drug和Polymeric IgG七大研發領域。腫瘤領域是信達的強勢板塊，圍繞LAG-3、TIGIT和CD47等靶點開發的差異化單抗和雙抗產品有望滿足PD-1耐藥或無應答患者的臨床需求，成為未來信達業績新的增長點，也為腫瘤免疫的聯合治療打下基礎。具體來看，LAG-3單抗IBI110有可能提高PD-(L)1單抗的療效，延緩耐藥的發生。Ib期研究中，IBI110聯合信迪利單抗一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的客觀緩解率（ORR）達到80%，12個月無進展生存率為60%。該組合針對胃癌同樣有效，最新ORR數據為76.5%。基于LAG-3+ PD-(L)1的協同效應，信達不僅在推進兩種單抗的疊加使用，還采用了另一種解題思路開發了LAG-3/PD-L1雙抗IBI323。與聯合用藥相比，IBI323為患者提供了給藥更便捷且成本更低的治療方案，從作用機制上也具雙重優勢。一方面，IBI323同時抑制LAG-3和PD-L1介導的兩個抑制性信號通路，其T細胞活化潛力比單靶點更強。另一方面，通過雙抗的橋接作用，IBI323可以拉近表達PD-L1的腫瘤細胞與表達LAG-3的T細胞的距離，穩定免疫突觸的形成，有利于T細胞發揮腫瘤殺傷功能。TIGIT是近年來免疫檢查點的一個熱門靶點，信達也采取了單雙抗組合開發的策略切入該賽道。全人源化IgG4抗體IBI939具有高度的TIGIT親和力和配體阻斷活性，可阻止腫瘤細胞膜上高表達的CD155與TIGIT的結合，重新激活細胞毒性T細胞和NK細胞以發揮腫瘤殺傷效果。在PD-L1高表達（TPS≥50%）的NSCLC一線治療上，IBI939聯合信迪利單抗的Ib期數據初步顯示出了ORR與無進展生存期（PFS）的雙重獲益，證實了TIGIT+PD-1聯合治療的協同效應。信達在TIGIT雙抗的開發上同樣不落人后，旗下IBI321乃是全球首個進入臨床的PD-1/TIGIT雙抗，并獲得了禮來的青睞。CD47/SIRPα信號通路在腫瘤的免疫逃逸中扮演重要角色，而全球范圍內尚無有關靶點的藥物獲批上市。信達手握CD47單抗IBI188、 PD-L1/CD47雙抗IBI322和SIRPα單抗IBI397，對這一通路進行了全局部署占據領先優勢。2022年12月，信達更新了IBI188聯合阿扎胞苷一線治療中高危骨髓增生異常綜合征的Ib 期研究結果。在接受超過6個周期治療的30例患者中，ORR高至100%，完全緩解率為63.3%。IBI322通過作用于CD47與PD-L1兩個免疫檢查點，同時激活天然免疫和獲得性免疫通路，增強了免疫系統對腫瘤的定向識別。20例標準治療失敗的晚期惡性腫瘤患者接受有效劑量的IBI322后，ORR為20%。IBI397是信達從Alector引進的具有獨特雙機理的SIRPα抑制劑。一方面，IBI397通過刺激巨噬細胞上的SIRPα內吞和降解來降低CD47/SIRPα通路信號，解除免疫抑制。另一方面，IBI397的Fc端可以結合激活型的Fc gamma受體來進一步提高腫瘤免疫反應，達到抑制腫瘤目的。2022年2月，信達啟動了一項IBI397的I期研究，旨在評估其單藥或聯合信迪利單抗或利妥昔單抗在30例晚期惡性腫瘤患者中的安全性與初步療效。信達在經典的IL-2類細胞因子藥物投注，主要資產為PD-1/IL-2抗體融合蛋白IBI363和PD-1/IL-2/IL-21抗體融合蛋白IBI395，以及從賽諾菲引進的IBI127（即SAR444245）。IBI363正在中國和澳大利亞開展I期臨床試驗。其IL-2臂經過設計改造，保留了CD25（IL-2Rɑ）活性以最大化療效和高選擇性，減少了對IL-2Rβγ 結合以降低系統毒性，而PD-1結合臂可以實現對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具備同時阻斷PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路兩項功能，可以更有效地激活腫瘤特異性T細胞。IBI395尚處于臨床前階段，計劃將于今年在海外開展I期臨床，擬用于治療PD-1耐藥的實體瘤患者。IBI127是一種潛在first-in-class定點PEG修飾、重組人源IL-2變體，其半衰期延長。與IBI363改造邏輯不同，IBI127被設計成與低親和力的IL-2Rβγ鏈特異性結合，同時減少與高親和力IL-2Rα鏈的結合。信達與賽諾菲將共同探索IBI127針對多個癌種在中國的開發，并由信達主導臨床開發。賽諾菲曾在ESMO 2022會議上公布IBI127的I期臨床數據。116例實體瘤患者治療后，觀察到6例確認的緩解。Claudin18.2（CLDN18.2）作為極具前景的實體瘤免疫治療靶點，已引起國內外各藥企爭相布局，內卷之勢愈演愈烈。信達也積極參與了這場爭奪賽，通過不同的技術路線對該明星靶點進行了完整布局，涵蓋ADC藥物IBI343、通用“模塊化”CAR-T療法IBI345、單抗IBI360和雙抗IBI389 (CLDN18.2/CD3)。目前，信達的這4款CLDN18.2產品均已進展至I期臨床階段。值得一提的是，IBI343也成為了信達管線中第一個進入臨床的ADC候選產品。IBI343與表達CLDN18.2的腫瘤細胞結合后，可發生CLDN18.2依賴性ADC內化，釋放毒素藥物引起DNA損傷，導致腫瘤細胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質膜擴散到達并殺死相鄰的腫瘤細胞，賦予IBI343旁觀者效應。IBI345則是首個基于信達與羅氏戰略合作邁入臨床開發階段的產品。相較于傳統CAR-T療法，IBI345的獨特之處在于其通用性，可以結合不同抗體，通過序貫或同時給予一種以上靶向不同抗原靶點的抗體，治療抗原表達高度異質性的實體腫瘤或抗原缺失導致的腫瘤復發，從而有望在實體瘤CAR-T治療中取得突破。通過LAG-3、TIGIT和CD47等新勢力靶點的布局，信達在腫瘤領域構筑了較為寬廣的護城河，腫瘤免疫龍頭地位穩固。產品管線的豐富程度是衡量藥企發展前景的重要因素之一。光靠腫瘤產品線還不足以支撐起信達全球化發展的理想藍圖，非腫瘤業務的布局也不可或缺，信達選擇將非腫瘤管線的重點放在代謝、眼科和自身免疫三大疾病領域。代謝領域，IBI362（mazdutide）表現格外亮眼。該產品最初由禮來研發，是首個兼具強效降糖和減重療效的周制劑GLP-1R/GCGR雙重激動劑。2022年6月，信達宣布IBI362在超重或肥胖受試者中的II期研究滿足主要終點及所有關鍵次要終點。給藥24周，6mg 的IBI362治療實現11.6%的體重降幅。11月，IBI362在代號為GLORY-1的III期減肥研究中完成了首例受試者給藥，有望迎來新的突破。該研究將IBI362的治療時間延長至48周，并計劃招募600例受試者。此外，信達在一項Ib期研究中考察了高劑量IBI362減肥的效果，給藥12周后，9 mg隊列中的受試者平均體重較基線下降11.7%。高劑量IBI362的III期減肥臨床也被信達納入2023年的日程之中。2022年7月，IBI362再度傳來好消息，針對2型糖尿病的II期研究達到主要終點。6mg的IBI362給藥20周后，52%的患者糖化血紅蛋白（HbA1c）≤7.0%且減重≥5%。信達隨后啟動了兩項III期DREAMS系列研究，一項安慰劑對照的DREAMS-1研究將評估IBI362在300例僅通過飲食和運動控制血糖不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性，也就是探究IBI362作為糖尿病一線用藥的可能性；另一項與度拉糖肽頭對頭的DREAMS-2研究也在進行中，預計招募720例患者，這些患者接受二甲雙胍單藥治療或二甲雙胍聯合SGLT2抑制劑/磺脲類藥物治療后血糖仍控制不佳。信達還在探索IBI362治療NASH的潛力。在NASH的臨床前研究中，IBI362組顯示NAS評分明顯下降，包括脂肪變性、氣球樣變和炎癥指標。IBI302（Efdamrofusp alfa）是一款用于治療眼底病的創新藥物，旨在維持長期視力改善，也是first-in-class抗VEGF-抗補體雙靶蛋白。該藥物的N端為VEGF結合域，能夠與VEGF家族結合阻斷VEGF介導的信號通路，抑制血管內皮細胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性，減少血管滲漏；C端為補體結合域，通過特異性結合C3b和C4b來抑制補體經典途徑和旁路途經的激活，減輕補體活化介導的炎癥反應。一項II期研究顯示，第36周時，每8周注射一次的IBI302在新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）患者的最佳矯正視力改善方面非劣于阿柏西普，研究達到主要終點。IBI302組患者的中央視網膜厚度（CST）下降以及視網膜內積液和/或視網膜下積液（IRF/SRF）改善也與阿柏西普組相當。此外，高劑量8mg 的IBI302治療nAMD已進入II期臨床，預計將進一步拉長給藥間隔。除了IBI302，信達還擁有2款基于VEGF的在研眼科雙抗，分別是靶向VEGF/Ang2的IBI324以及靶向VEGF-A/VEGF-C的IBI333。2022年8月，信達啟動了IBI324用于糖尿病黃斑水腫 (DME) 患者的I期臨床試驗（NCT05489718），預計將于今年完成該項研究。IBI333也在2022年11月開啟了一項針對nAMD的I期臨床試驗（NCT05639530），預計將于今年10月完成主要研究內容。自免領域，IL-23p19單抗IBI112（picankibart）治療中重度斑塊型銀屑病的II期研究（NCT05003531）于2022年8月達到主要終點。IBI112具有長給藥間隔和長期療效的明顯優勢，年度給藥次數預計僅為5-6次，這是當前主流銀屑病藥物所不能實現的。無論是諾華的司庫奇尤單抗，還是禮來的依奇珠單抗，抑或是強生的古塞奇尤單抗，其年給藥頻率都需7-16次。2022年12月，信達啟動了IBI112治療銀屑病的III期臨床，計劃招募500例患者，將于今年9月初步完成。潰瘍性結腸炎也是IBI112嘗試涉足的疾病領域，目前正處于II期臨床探索中。除了大分子單抗，信達旗下還有一款小分子靶向藥物IBI353（Orismilast）瞄準了存在巨大臨床需求的銀屑病市場。IBI353是信達從UNION therapeutics引進的下一代PDE4抑制劑，具有廣泛的抗炎特性。II期臨床顯示，對比安慰劑，三種劑量的IBI353均顯著改善了中重度銀屑病患者的銀屑病面積和嚴重程度指數（PASI）。信達已于2022年啟動了國內I期橋接試驗，今年將加入UNION的國際多中心III期臨床。
展望2023，這將是信達商業化管線快速成長的一年。CAR-T治療藥物伊基侖賽注射液治療多發性骨髓瘤，PCSK-9抑制劑托萊西單抗治療原發性高膽固醇血癥和混合型血脂異常，PI3Kδ抑制劑帕薩利司（Parsaclisib）治療濾泡性淋巴瘤這3項新藥上市申請已遞交并獲得受理，有望持續豐富上市產品陣容。信達還預計將在今年申報KRAS G12C抑制劑IBI351上市，擬適應癥為二線治療KRAS G12C突變型的晚期NSCLC患者。目前，IBI351已被NMPA納入突破性治療藥物品種。新一代ROS1抑制劑他雷替尼（IBI344）作為NSCLC二線療法的上市申請也將于今年遞交，該藥物由信達與葆元醫藥共同開發。至2027年，信達預計上市產品將從原有的8款擴增至15-20款，并期望在未來五年實現200億人民幣產品營收的目標。信達的長期愿景是2026-2030年躋身國際一流的biopharma。聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
