3月13日，Mersana宣布其首個免疫合成STING激動型ADC候選藥物XMT-2056的I期臨床試驗因出現治療相關的5級（致命）嚴重不良事件（SAE）而自愿暫停。與Mersana有著共同心情的還有GSK和德國默克，因為這兩家制藥巨頭均在2022年與Mersana就其STING激動型ADC候選藥物達成相關合作協議。臨床暫停是否會影響到GSK和默克后續對項目的跟進還未可知。不過可以肯定的是，ADC藥物因毒性導致的安全性問題仍然是整個行業需要冷靜面對的難題。以PD-1/PD-L1抗體為代表的檢查點阻斷療法被證明在克服腫瘤誘導的T細胞抑制方面非常有效，然而，當患者本身缺乏自發T細胞反應時，檢查點阻斷療法的療效就會很差。而先天免疫激動劑可能能夠促進腫瘤特異性CD8+T細胞的啟動和招募，因此是一種極具治療潛力的癌癥免疫療法。環狀GMP-AMP合成酶（cGAS）-干擾素基因刺激因子（STING）信號通路是一種胞質DNA傳感通路，在先天免疫反應中起著關鍵作用。當腫瘤來源的DNA被胞質中的DNA感受器——cGA識別時，cGAS會催化連接兩個核苷酸,形成環狀二核苷酸（CDNs，如2′,3′-cGAMP），之后CDNs作為第二信使與STING結合并將其激活。STING下游的信號傳導會導致抗原遞呈細胞（APCs）激活以及炎性細胞因子的產生，進而促進T細胞的啟動和招募[1]?？茖W家們認為，STING外源性激動型可能具有觸發先天免疫激活的潛力，可以作為單一療法或結合檢查點阻斷免疫療法來控制腫瘤生長。
（來源：參考資料[1]）
不同于目前已實現商業化上市的ADC藥物以細胞毒類為載荷，基于Mersana的專有的STING激動劑平臺開發的XMT-2056所采用的有效載荷為高效STING激動劑，其親和力高（KD（解離常數）=271 pM (SPR)，EC50（半最大效應濃度）=4.4 nM），細胞滲透性極低（Papp（表觀滲透系數）＜0.1*10-6cm/s），半衰期也較短。XMT-2056所采用的的有效載荷（Mersana官網）XMT-2056的抗體部分利用Adimab技術開發，具有差異化，雖然靶向HER2，不過結合位點不同于曲妥珠單抗或帕妥珠單抗。因此具有與后兩者聯用的潛力。XMT-2056靶向HER2蛋白的不同位點（Mersana官網）XMT-2056抗腫瘤活性包括靶向激活腫瘤駐留免疫細胞和以抗原結合依賴的方式激活腫瘤細胞中的STING通路。與其他僅激活免疫細胞的先天免疫方法相比，這種“組合拳”提供了增強抗腫瘤活性的潛力。Immunosynthen認為公司平臺創建的ADC有潛力解決療效、遞送和耐受性方面的挑戰。臨床前數據表明，XMT-2056作為單一療法在HER2高、低表達模型中均表現出強大的抗腫瘤活性。與多種已獲批準的藥物（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、PD-1抗體、德曲妥珠單抗）聯合治療時，抗腫瘤活性有所提高。臨床前數據還表明，XMT-2056有可能通過免疫記憶來延長抗腫瘤活性。XMT-2056與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗聯用效果（Mersana官網）安全性方面，在重復給藥劑量遠遠超過小鼠療效所需劑量后（36 mg/kg靜脈注射），小鼠無臨床癥狀，無死亡案例；XMT-2056暴露濃度高，血液中ADC穩定性高；臨床病理無不良改變，組織病理學也無不良表現。不過，人體試驗中5級不良事件的出現也再次使該候選藥物的成藥性遭到質疑。眾多行業人員對此事件進行了點評：行業人士煮酒論藥：XMT-2056在劑量爬坡的第一個劑量就出現致命的毒副作用在意料之中，其問題從臨床前研究就顯而易見。抑制劑的作用最多是實現100%抑制，而激動劑則可能無限放大，因而對每個通道的信號，每個化學設計，每個臨床前信號反饋，每個安全性反饋都要嚴格審視[2]。行業人士追溯：XMT-2056本身成藥性不強，但這個方向值得去嘗試。主要原因是XMT-2056 0.3mg/kg的藥效已十分明顯，1mg/kg已經是非常優異了。激動劑的活性與殺傷性ADC很像，藥效跟毒性成正相關。激動型ADC開發難度可能比殺傷性ADC更大，單獨用藥的情況下，臨床前未必就一定會很好，而且需要良好的安全性窗口[3]。追溯表示，無論是何種類型有效載荷，TLR7/8或者STING都有成藥的可能，關鍵是如何把握有效載荷的活性，以及未來臨床的試驗設計細節。2008年STING被首次報道，2012年底STING上游通路的關鍵分子cGAS和第二信使cGAMP被揭示。2013年，Aduro公司在SITC年會上展示了其環二核苷酸類（CDN）STING激動劑ADU-S100的臨床前研究數據，緊接著諾華與其達成共同開發協議，使得該化合物在2016年便進入I期臨床。隨著STING作用機制的闡明和轉化醫學的研究，BMS、默沙東、武田、GSK等制藥巨頭紛紛開始了STING激動劑藥物的布局。2017年初，默沙東啟動了Keytruda聯合STING激動劑MK-1454的臨床研究；2017年8月，BMS與IFM Therapeutics公司達成了一項針對STING激動劑的收購交易。根據協議，IFM Therapeutic可從BMS獲得3億美元預付款和20億美元里程金。STING激動劑從發現到進入臨床較為順利，僅用了不到10年時間。但是新藥臨床研發往往在波折中前行，2019年Aduro公布瘤內注射給藥ADU-S100的I期臨床試驗結果不佳，年底諾華宣布終止了ADU-S100的合作開發，Aduro后續也停止了II期臨床試驗；而默沙東的MK-1454也因療效甚微，目前無進展。主要原因是這類藥物穩定性較差，只能通過瘤內注射給藥，為后續的開發和臨床應用帶來一定的困難[4]。不過，臨床失敗并沒有打擊科研人員的熱情，GSK、Taketa、Silicon Therapeutics、成都先導等公司開發的非環二核苷酸類小分子STING激動劑已進入了早期臨床研究階段。其他靶向STING的藥物類型，比如ADC、細胞療法、外泌體、saRNA療法、STING PROTAC等也孕育而生。ADC作為當前最熱門、最有潛力的賽道?；赟TING靶點開發抗體偶聯藥物也成為了一種新的開發選擇。根據醫藥魔方NextPharma數據庫，目前在研的60多項STING激動劑項目中，STING激動ADC在研藥物數量僅次于小分子。除了Immunosynthen外，武田也將一款STING激活CCR2靶向ADC候選藥物TAK-500推向了I期臨床。另外10款ADC候選藥物尚處于臨床前研究階段。第一三共、加科思、Seagen (輝瑞)、Spring Bank Pharmaceuticals（中國生物制藥）均有布局。也有研究發現，STING的過度信號傳導與一系列慢性疾病和罕見病的發病相關，其中包括肺纖維化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性疾病等。因此也有藥企和科研院所布局了STING抑制劑，比如諾華、BMS、禮來、拜耳、阿斯利康、中國藥科大學等。
總結
藥物的開發是一個不斷摸索的過程，STING靶向藥物的開發亦是如此。臨床失敗是總結經驗的過程。后來者也將會在前人走過的路的基礎上不斷優化，改進，直至將藥品推向市場造?；颊?。
[1] Regulation and function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing. doi:10.1038/ni.3558[3] GSK再次打水漂，Mersana激動型HER2 ADC導致死亡事件發生，臨床暫停(公眾號： Antibody Research)[4] Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide cGAMP mimetic. doi: 10.1126/science.abb4255.
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