▎藥明康德內容團隊報道
3月13日，信達生物宣布，其自主研發的抗PCSK-9單克隆抗體托萊西單抗（研發代號：IBI306）在中國雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）受試者中的3期臨床研究結果已在國際醫學期刊BMC Medicine在線發表。研究結果顯示，托萊西單抗可顯著降低HeFH受試者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，有望為HeFH患者帶來更多的治療選擇。
公開資料顯示，家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，表現為血液中的高膽固醇水平，特別是極高的LDL-C水平和早期的心血管疾病。家族性高膽固醇血癥分為雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）和純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）。使用常規降脂治療的HeFH患者難以達到理想的LDL-C水平。對于在使用最大耐受他汀類藥物合并依折麥布治療下無法達到治療目標的患者，臨床實踐指南建議使用PCSK-9抑制劑進行降脂治療。
前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）是降低LDL-C的熱門靶點。從作用機制來看，血液中的PCSK-9可以與細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發生特異性結合形成復合物并轉運至溶酶體，導致LDLR加速降解，從而使血漿LDL-C水平升高。而LDL-C水平與心血管疾病的發生率密切相關。
公開資料顯示，托萊西單抗是信達生物研發的一款創新IgG2全人源單克隆抗體。它能特異性結合PCSK-9分子，通過減少PCSK-9介導的LDLR內吞來增加LDLR水平，繼而增加LDL-C清除并降低其水平。此前，托萊西單抗已針對中國高膽固醇血癥患者完成了三項分別名為CREDIT-2、CREDIT-1和CREDIT-4的注冊臨床研究。根據這三項研究結果，信達生物于2022年6月向中國國家藥監局（NMPA）遞交托萊西單抗的上市申請，用于治療原發性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常。
本次公布臨床結果的CREDIT-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床，旨在在中國雜合子型家族性高膽固醇血癥受試者中評估托萊西單抗的有效性和安全性。研究的主要終點為12周時低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平相對于基線的百分比變化。研究結果顯示，托萊西單抗 150 mg Q2W和450 mg Q4W均能顯著降低LDL-C水平。第12周時，與安慰劑組相比，托萊西單抗150 mg Q2W組的LDL-C水平較基線的百分比變化的組間差異為?57.4%，59.6%的受試者的LDL-C水平降低50%以上，51.9%的受試者的LDL-C <1.8 mmol/L；托萊西單抗 450 mg Q4W組的LDL-C水平較基線的百分比變化的組間差異為?61.9%，75.0%的受試者的LDL-C水平降低50%以上，62.5%的受試者的LDL-C <1.8 mmol/L。同時，與安慰劑相比，托萊西單抗還能顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a（Lp(a)）水平。研究期間，IBI306總體安全性良好，與已上市PCSK-9單抗的安全性特征相似。CREDIT-2研究的主要研究者、首都醫科大學附屬安貞醫院常務副院長周玉杰教授表示，作為中國自主創新型PCSK-9抑制劑，托萊西單抗能顯著降低LDL-C水平和其他的血脂指標，使中國HeFH患者明顯獲益，且安全性良好。他對托萊西單抗的臨床應用非常有信心，希望托萊西單抗早日惠及中國高膽固醇血癥患者。信達生物制藥集團臨床開發副總裁錢鐳博士表示，托萊西單抗的上市申請正在審評中，期待托萊西單抗盡快上市，為HeFH患者提供更多的治療選擇。
參考文獻：
[1]托萊西單抗（PCSK-9）III期臨床研究結果在BMC Medicine發表 . Retrieved Mar 13， 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/1KpYxNOnTtnCoWBvFWRs5w[2]信達生物托萊西單抗注射液（PCSK-9抑制劑）新藥上市申請獲國家藥品監督管理局正式受理. Retrieved Jun 14 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/lkLbZo6RZgE1nTrM6tg7FA
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