▎藥明康德內容團隊報道

RET基因變異包括融合和突變，導致RET信號過度活躍而使得細胞生長不受控制，致使腫瘤發生。RET融合見于約1%~2%的非小細胞肺癌，6％的非髓樣甲狀腺癌；RET突變發生于50％散發性MTC、99％家族性MTC。RET融合陽性腫瘤和RET突變MTC的增殖和存活主要依賴于這種單一的激酶變異通路。這種依賴性，通常稱為“癌基因成癮性”，此類腫瘤受靶向RET小分子抑制劑的影響的程度非常高。RET變異很大程度上與其它致癌驅動因素互斥。

塞普替尼是一種強效、高選擇性、口服RET酪氨酸激酶抑制劑，具有中樞神經系統（CNS）活性，可抑制多種RET變異。在LIBRETTO-001研究和LIBRETTO-321研究中，塞普替尼對RET融合非小細胞肺癌、RET融合甲狀腺癌、RET突變甲狀腺髓樣癌患者顯示出顯著且持久的抗腫瘤活性及可耐受的安全性數據。

上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授表示：“RET融合非小細胞肺癌患者面臨傳統化療、免疫治療療效不佳的生存困境，亟需全新的治療手段。相較傳統化療和免疫治療，塞普替尼僅需口服，即可完成治療，且在臨床療效和安全性上展現出顯著優勢。LIBRETTO-321研究顯示RET融合晚期非小細胞肺癌中國患者接受塞普替尼治療，一線治療客觀緩解率（ORR）達91%，二線治療ORR為58%。隨著塞普替尼在國內的上市，這一高選擇性的靶向藥將造福越來越多的RET融合/突變陽性的患者。”

吉林省腫瘤醫院程穎教授表示：“塞普替尼此次在中國獲批是基于全球研究LIBRETTO-001的數據和LIBRETTO-321研究中國人群數據。兩個研究的數據顯示，RET融合晚期非小細胞肺癌患者接受塞普替尼單藥治療，一線治療ORR 84%，中位無進展生存期（mPFS）22個月，中國人群一線治療ORR達91%。二線治療ORR 61%，mPFS 24.9個月，中國人群二線治療ORR為58%。腦轉移者顱內ORR 85%，顱內疾病控制率（DCR）100%。藥物耐受性良好，治療相關不良反應大部分為低級別，可控制并且可逆，僅不到4%的患者因治療相關的不良反應停藥。期待塞普替尼在實際臨床的進一步使用，能積累更多的數據，為患者提供更多治療的機會。”

天津市人民醫院高明教授表示：“多激酶抑制劑治療晚期甲狀腺癌患者獲益有限且不良反應發生率較高，塞普替尼的出現給RET變異晚期甲狀腺癌患者提供了全新的治療手段。LIBRETTO-321研究顯示，RET突變甲狀腺髓樣癌患者接受塞普替尼治療，ORR為58.6%，其中初治患者ORR為58.8%，經治患者ORR為58.3%。中位隨訪9.0個月后，中位DOR未達到，94.1%的緩解患者依然持續緩解。對于入組的1例RET融合陽性的晚期甲狀腺癌初治患者已接受23.4周的治療，并在第8周達到了確認的部分緩解（PR），最大腫瘤負荷縮小43%，并且緩解仍在持續。我很高興這款藥物開始惠及患者，期待更多患者從中獲益。”

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