乳腺癌是目前全球最高發的惡性腫瘤之一，在中國也同樣如此，2020年我國乳腺癌新發病例已經高達42萬[1]。乳腺癌毫無疑問是一個巨大的公共衛生負擔，不過龐大的患者群體同時也吸引了眾多制藥巨頭對此進行布局，投入研發資源，不斷豐富治療乳腺癌的“武器庫”。過去幾十年里，乳腺癌領域不斷涌現的新藥也體現了臨床治療思路的創新，每一次創新也都更進一步地滿足了患者的臨床需求，進而改變了乳腺癌的治療實踐。我們不妨通過這張時間軸對乳腺癌藥物治療史上的里程碑做一簡單回顧。1974年，阿霉素在美國獲批用于轉移性乳腺癌，標志著以化療為基石的乳腺癌療法登上歷史舞臺。20世紀末本世紀初，以阿那曲唑、來曲唑和氟維司群等藥物為代表的內分泌療法開始嶄露頭角，標志著乳腺癌治療進入精準時代。腫瘤驅動因子的發現和相關藥物發展，推動了乳腺癌治療精準靶向時代前進，特別是人表皮生長因子受體-2（HER2）靶點的發現和靶向藥物開發，更是將HER2陽性乳腺癌的治療推進新的時代。乳腺癌患者中約15-30%屬于HER2陽性[2]，這部分患者的腫瘤惡性程度較高、侵襲性強且預后不佳。靶向HER2的曲妥珠單抗于1998年面世，成為乳腺癌精準治療時代的首個靶向治療藥物，也奠定了單抗藥物在HER2陽性乳腺癌一線治療中的基石地位。之后，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類口服小分子、HER2靶向抗體藥物偶聯物（ADC）恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相繼上市，補充了HER2陽性乳腺癌二線治療選擇。近日，阿斯利康和第一三共聯合開發和推廣的靶向HER2 ADC藥物德曲妥珠單抗也在中國獲批，進一步豐富了HER2陽性乳腺癌二線治療的用藥選擇。從化療、單抗到小分子和ADC，表面上是藥物類型的變化、技術的演變，本質上代表了乳腺癌治療策略的迭代突破。ADC藥物是由抗體、細胞毒性藥物及偶聯物橋接而成。ADC藥物中的抗體起著“導航”的作用，可特異性地識別并引導藥物到達病灶，偶聯物將在特定的病灶部位發生斷裂，釋放出具有高效治療作用的細胞毒素（彈頭），最終精準摧毀腫瘤細胞[3]。與傳統化療相比，ADC藥物既可以提升腫瘤局部的藥物濃度，又可以克服化療所導致的全身毒性，從而提升全身治療指數。抗體偶聯藥物作用機制示意圖[4]
根據醫藥魔方數據庫，目前國內獲批的ADC藥物共有7款，其中有3款主要應用于血液瘤，另4款針對實體瘤。2020年1月，中國迎來首款ADC新藥恩美曲妥珠單抗。此后，維布妥昔單抗、維迪西妥單抗、奧加伊妥珠單抗、戈沙妥珠單抗、維泊妥珠單抗、德曲妥珠單抗也陸續在國內獲批上市，其中恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗是獲批用于二線治療HER2陽性乳腺癌。作為HER2 ADC賽道的后來者，德曲妥珠單抗在之前成功藥物的基礎上有一些自己的優化改造，實現了創新，也贏得了回報。2022年，恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗分別實現了20.80億瑞士法郎（約22.52億美元）和1616億日元（約12.60億美元）的全球銷售收入，不斷擴大的ADC藥物市場規模也體現了乳腺癌領域的巨大臨床需求。ADC對乳腺癌藥物治療格局的改變不僅在HER2一個靶點上，比如前文提到的戈沙妥珠單抗在人滋養細胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）靶點上也實現了三陰性乳腺癌的治療突破，該藥物已被中國臨床腫瘤學會（CSCO）在晚期三陰性乳腺癌后線治療中得到了推薦使用[5]。ADC藥物在乳腺癌中的不斷突破，意味著乳腺癌治療探索進入了嶄新的階段，并有望重塑乳腺癌的臨床治療格局。乳腺癌已超越肺癌成為全球發病人數最多的腫瘤。阿斯利康、諾華、羅氏、輝瑞和禮來等深耕腫瘤藥業務的制藥巨頭，都在乳腺癌領域布局開發了多款重磅產品，共同推動了乳腺癌臨床治療水平的提升。阿斯利康作為乳腺癌領域的先行者，其產品開發思路和業務布局也比較具有代表性和戰略意義。早在1977年，阿斯利康就推出了歷史上第一個靶向雌激素受體（ER）的藥物，率先開啟了乳腺癌領域內分泌治療的時代，之后又相繼上市了多款乳腺癌內分泌療法，治療人群覆蓋從早期到晚期、絕經前到絕經后的激素受體（HR）陽性乳腺癌患者。如今，憑借在ADC領域的開拓，阿斯利康有望重塑HER2陽性乳腺癌治療格局，進一步奠定其在乳腺癌治療領域的領導者地位。諾華主要圍繞乳腺癌內分泌治療建立了較為全面的產品線。首先是芳香酶抑制劑來曲唑獲FDA批準上市，作為絕經后HR陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。之后，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑依維莫司新增乳腺癌適應癥。作為諾華旗下的內分泌治療重磅藥物，瑞波西利已憑借出色的市場表現成功邁進“十億美元俱樂部”。磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制劑阿吡利塞的上市，填補了PIK3CA突變乳腺癌的治療空白，也擴大了諾華在乳腺癌領域的布局。羅氏憑借4款HER2靶向療法，在HER2陽性乳腺癌領域占據重要地位。曲妥珠單抗揭開了HER2陽性乳腺癌靶向治療的序幕，并推動了以其為基礎的恩美曲妥珠單抗和德曲妥珠單抗等ADC藥物的開發。帕妥珠單抗與曲妥珠單抗作用機制互補，兩者聯用給患者帶來更多的生存獲益。恩美曲妥珠單抗成功使HER2陽性乳腺癌治療敲開了ADC的時代大門。不難看出，各家企業在乳腺癌領域也有著差異化的布局和謀劃。諾華和羅氏在HR陽性和HER2陽性乳腺癌領域各具優勢，而阿斯利康通過開發多靶點、多技術維度的產品組合實現了HR陽性、HER2陽性和HER2低表達等多個細分領域的全面布局，進一步豐富了廣泛乳腺癌患者的臨床治療選擇，也為單藥療法、聯合療法和序貫治療解決乳腺癌全病程臨床需求提供了全方位保障。乳腺癌治療藥物先后經歷了從化療藥物到內分泌療法和靶向藥物的升級迭代，隨著免疫療法的進步，目前形成了包括化療、內分泌治療/靶向治療和免疫治療在內的多種治療體系，而每一次藥物的突破都引領了疾病治療方式的改變，給患者帶來更多的獲益。無可否認，ADC藥物成功革新了疾病治療范式，但也提出了新的臨床挑戰。如何滿足德曲妥珠單抗之后的臨床需求變化、如何解決臨床耐藥問題等，將是需要重新思考的方向。[1]Cao W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J (Engl). 2021, 134(7):783-791.
[2]Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014: 852748.
[3]Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93.
[4]唐煜，王相陽，馬曉慧等. 抗體偶聯藥物內吞作用機制的研究進展. 中國新藥雜志,2017,26(10):1130
[5]中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南2022版
聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
