近日，專注于抗腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)的生物科技公司億騰景昂宣布，他們已經(jīng)向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）正式遞交了EOC237的臨床試驗申請。EOC237是一款口服、高選擇性CDK7抑制劑。CDK7作為細(xì)胞周期調(diào)控和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的關(guān)鍵靶點，被認(rèn)為是極具潛力的抗腫瘤藥物靶點。作為億騰景昂首個自主研發(fā)的項目，EOC237在體內(nèi)外研究中顯示出比競品更安全的選擇性和更高的抗腫瘤活性。今年EOC237計劃進(jìn)入I期臨床試驗，適應(yīng)癥為晚期實體瘤。因目前國內(nèi)尚未有同靶標(biāo)分子遞交臨床試驗申請，EOC237有望成為國內(nèi)首個進(jìn)入臨床試驗階段的CDK7抑制劑。一、CDK7已成為癌癥潛在熱門靶點
近5年的時間，首個上市的CDK4/6抑制劑Ibrance，已取得全球銷售額50億美元的成績，隨之而來的除了同類藥物的跟進(jìn)，還有其周邊靶點的研發(fā)崛起，CDK7就是其中之一。憑借其在細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄兩方面的作用，以及部分腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，現(xiàn)已成為癌癥潛在熱門靶點之一。CDK7發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代初，是CDK家族的成員之一。該靶點既可激活其他的CDKs參與調(diào)控細(xì)胞周期，同時又可以參與轉(zhuǎn)錄，使得CDK7與其他CDKs相比更為特殊。細(xì)胞周期過程中，CDK7具有活化激酶的作用，由CDK7、CyclinH和MAT1參與組成的CDK激活激酶 (CAK)復(fù)合物能夠磷酸化參與細(xì)胞周期調(diào)控的多種CDK (1、2、4、6) 激酶。(Schachter and Fisher, 2013) 轉(zhuǎn)錄過程中，它能夠磷酸化RNA聚合酶II大亞基的羧基末端結(jié)構(gòu)域 (CTD)5位和7位的Ser殘基，推動轉(zhuǎn)錄的起始；同時還可以磷酸化并激活CDK9，而CDK9具有促進(jìn)CTD的S2磷酸化的活性。CDK7直接或間接參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄起始及延伸過程，抑制CDK7會抑制CTD的磷酸化從而對轉(zhuǎn)錄進(jìn)程產(chǎn)生極大的干擾。(Rimel and Taatjes, 2018)越來越多的研究表明，CDK7與乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤及白血病等多種腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及耐藥密切相關(guān)。(Sava et al., 2020) 因此，CDK7被認(rèn)為是治療惡性腫瘤的一個潛在藥物靶點。
CDK7涉及的主要信號通路
隨著CDK7抑制劑全球開發(fā)領(lǐng)先的腫瘤生物技術(shù)公司，Carrick Therapeutics在2021年ESMO和圣安東尼奧大會上發(fā)布CT7001用于乳腺癌患者令人鼓舞的數(shù)據(jù)，其后Carrick Therapeutics宣布完成2500萬美元C輪融資，并獲得輝瑞公司3500萬美元投資，這也讓我們看到了跨國制藥巨頭和資本對該靶點的關(guān)注和重視。二、全球及中國CDK7靶向藥研發(fā)進(jìn)展
CDK7抑制劑作為細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄和內(nèi)分泌受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，已成為一種極具前景的抗腫瘤藥物，且相比早期CDK抑制劑具有更廣的治療窗。目前已開發(fā)出至少十種CDK7選擇性抑制劑，對多種癌癥類型具有活性，在臨床前研究中，作為單一療法或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用，這些抑制劑已顯示出克服耐藥性癌癥的潛力。乳腺癌是CDK7抑制劑最具前景的適應(yīng)癥之一，無論在雌激素受體陽性（ER+）乳腺癌及三陰性乳腺癌（TNBC）均有強大的治療潛力。此外，CDK7抑制劑在胰腺癌，上皮性卵巢癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，去勢耐藥前列腺癌等癌種，均有明確的臨床前數(shù)據(jù)證實其有效性。而在MYC擴增的癌細(xì)胞系，包括肝癌、胰腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和TNBC等，對CDK7抑制劑高度敏感。此外，對于那些對其它藥物先天性耐藥或獲得性耐藥的癌癥患者，特別是那些目前尚無治療方法的癌癥，CDK7抑制劑有望成為一種革命性的治療策略。現(xiàn)今，全球共有4種CDK7抑制劑正處于臨床試驗階段：Carrick Therapeutics的CT7001（Samuraciclib），Syros Pharmaceuticals的SY5609，Exelixis的XL102和Qurient的Q901。其中，CT7001和SY5609臨床試驗的積極結(jié)果均在2021年ESMO和/或SABCS大會上公布。CT7001已經(jīng)獲得兩項FDA快速通道認(rèn)定（FTD）：在HR陽性HER2陰性的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（HR+ HER2- mBC）對CDK4/6抑制劑耐藥患者中與氟維司群聯(lián)用；在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中與化療藥物聯(lián)用。在CT7001 II期臨床試驗中，該單臂隊列研究評估了CT7001與標(biāo)準(zhǔn)劑量氟維司群聯(lián)合給藥在晚期HR+ HER2 - 乳腺癌患者中的耐受性和療效；所有晚期患者既往均接受過芳香化酶抑制劑和CDK4/6抑制劑治療。其臨床獲益率達(dá)到36%，且相對于基線腫瘤TP53突變型患者PFS顯著延長（32周 vs 7.9周）。SY5609在化療經(jīng)治胰腺癌（PDAC）患者藥效最佳，疾病控制率（DCR）為38.5%（5/13）；在SY5609與吉西他濱聯(lián)合給藥的胰腺癌隊列研究中，總疾病控制率（DCR）達(dá)到了50%（4/8）。在2022年9月，F(xiàn)DA授予CDK7抑制劑SY5609“孤兒藥”資格，作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的潛在治療選擇 (Syros Pharmaceuticals, Inc., 2022) 。此外，默沙東近期宣布與Qurient合作進(jìn)行Q901聯(lián)合腫瘤免疫療法的探索；而 Exelixis在2022 SABCS大會上公布了XL102在晚期實體瘤患者中的I期研究結(jié)果，在HR+ 乳腺癌（12例），胰腺癌（3例）和肉瘤（3例）中，表現(xiàn)出良好的耐受性。目前看來，在研臨床階段CDK7抑制劑可謂全面開花，展現(xiàn)出不俗的轉(zhuǎn)化前景。
CT7001化學(xué)結(jié)構(gòu)
三、億騰景昂CDK7抑制劑的獨特性和優(yōu)勢
國內(nèi)對于CDK7的研究，尤其是抑制劑的開發(fā)，尚處于早期階段。據(jù)悉，億騰景昂的EOC237保持了對靶標(biāo)CDK7的高抑制活性，對源于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等多種人腫瘤細(xì)胞的顯著抗增殖活性和對多種異種移植瘤生長的強效劑量依賴性抑制。EOC237在吸收、分布、代謝、排泄及藥物代謝方面均表現(xiàn)出較為良好的成藥性。相比同類化合物CT7001，EOC237最為突出的優(yōu)點在其對包含CDK家族在內(nèi)的絕大多數(shù)激酶不抑制或較弱抑制，體現(xiàn)出高度選擇性，相應(yīng)的脫靶風(fēng)險低，體內(nèi)藥理毒理試驗顯示其安全有效，這為其將來應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療和聯(lián)合用藥打下堅實基礎(chǔ)。四、務(wù)實的差異化創(chuàng)新之路
EOC237是億騰景昂早研管線中首個成功申請IND的自主研發(fā)產(chǎn)品。此前，億騰景昂一款新型選擇性HDAC抑制劑恩替諾特（擬商品名：景助達(dá)）聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于治療激素受體（HR）陽性、人類表皮生長因子受體2（HER-2）陰性，經(jīng)內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的新藥上市申請（NDA）也已成功遞交國家藥品管理局（NMPA）。
公司管理團(tuán)隊很早就意識到，經(jīng)歷了研發(fā)的同質(zhì)化競爭后，在產(chǎn)業(yè)升級的進(jìn)程中，無論是國內(nèi)市場還是海外市場，企業(yè)都需要從靶點、適應(yīng)癥等各方面去做有差異化、有臨床價值的創(chuàng)新，具備真正創(chuàng)新實力的企業(yè)才能在行業(yè)中立足。因此，億騰景昂在專注疾病領(lǐng)域以及新藥開發(fā)項目上的決策很大程度是依托其長期積累的市場經(jīng)驗以及對于多個重要疾病領(lǐng)域的患者臨床需求的了解所做出的。
基于核心技術(shù)團(tuán)隊對腫瘤生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的深刻理解，公司在管線布局中圍繞靶向治療、免疫治療的抗腫瘤藥物研發(fā)方向，聚焦于腫瘤發(fā)生和生長的關(guān)鍵信號通路，構(gòu)建了具有全球首創(chuàng)和同類最佳、滿足臨床需求的產(chǎn)品組合。公司在研產(chǎn)品均針對腫瘤發(fā)生發(fā)展調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點，具備拓展多種適應(yīng)癥的潛力，為了充分挖掘產(chǎn)品組合的臨床價值，公司布局了乳腺癌、頭頸鱗癌、非小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤等多癌種領(lǐng)域。
億騰景昂這種務(wù)實性的差異化創(chuàng)新模式，讓他們得以多年來腳踏實地、穩(wěn)步發(fā)展。
參考資料：
[1]Rimel, J.K., and D.J. Taatjes. 2018. The essential and multifunctional TFIIH complex. Protein Science. 27:1018–1037. doi:10.1002/pro.3424.[2]Sava, G.P., H. Fan, R.C. Coombes, L. Buluwela, and S. Ali. 2020. CDK7 inhibitors as anticancer drugs. Cancer and Metastasis Reviews. 39:805–823. doi:10.1007/s10555-020-09885-8.[3]Schachter, M.M., and R.P. Fisher. 2013. The CDK-activating kinase Cdk7. http://dx.doi.org/10.4161/cc.26355. 12:3239–3240. doi:10.4161/CC.26355.[4]Syros presents new data from phase 1 trial of SY-5609 and details three-pronged combination strategy to advance SY-5609 in solid tumors and blood cancer. News release. Syros Pharmaceuticals, Inc. September 20, 2021. Accessed September 15, 2022
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