1）臨床結果類：新靶點的 POC/FIRST IN HUMAN 試驗結果披露，注冊性臨床試驗結果披露，挑戰標準療法的頭對頭試驗結果披露；2）注冊進展類：突破性療法，FIRST IN CLASS/BEST IN CLASS 產品首次獲批等信息。通過每月復盤，希望幫助用戶清晰回顧藥品動態，挖掘相關信息，助力企業把握發展策略。1.2023年1月全球批準新藥盤點：pirtobrutinib2.2023年1月美國FDA授予突破性療法資格藥物盤點：pegsitacianine3. 研發進展：1）Geron公布imetelstat治療低風險骨髓增生異常綜合征3期IMerge試驗頂線結果；2）Jasper Therapeutics 公布了CD117單抗briquilimab的一項由研究者發起的1/2期臨床試驗的前3名患者數據2023年1月份，中國有9款創新藥獲批，包括1款治療HIV-1感染的復邦德（艾諾米替），2款治療新型冠狀病毒感染的藥物民得維（氘瑞米德韋）[1]和先諾欣（先諾特韋+利托那韋）[2]，國內首個晚期一線絕經前乳腺癌療法凱麗隆（利柏西利）[3]，1款治療II型糖尿病的復方制劑賽益寧（甘精胰島素+利司那肽）[4]，國內首個治療EGFR Exon20插入突變NSCLC的小分子抑制劑安衛力（莫博賽替尼），first-in-class抗CD79b ADC藥物優羅華（維泊妥珠單抗），以及兩款疫苗—百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗和華蘭生物的人用狂犬病疫苗。據統計，美國在1月份共批準了6款新藥，這個數量與去年同期持平。其中有5款新藥首次在全球獲批，值得關注的是，綠葉制藥自主研發的利培酮緩釋微球瑞欣妥獲得了美國FDA的批準，用于治療I型雙相情感障礙和精神分裂癥。根據醫藥魔方NextPharm數據庫[5]查詢結果，此前綠葉制藥自主研發的利斯的明多日透皮貼劑于2021年獲得歐盟的批準，用于治療阿爾茨海默病。截至目前，綠葉制藥已有兩款神經系統疾病領域藥物獲得海外監管機構的批準。2023年1月歐洲和日本暫無創新藥獲批。據統計，1月份中國、美國和歐盟分別有4款、3款和2款藥物被授予突破性療法資格。其中，信達生物和勁方醫藥合作開發的KRAS G12C抑制劑GF-105，治療KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌[6]，該適應癥已進入臨床3期階段。國內處于同一研發階段的還有諾華開發的JDQ443、再鼎引進的阿達格拉西，以及羅氏開發的RG6330。除此之外，禮來研發治療阿爾茲海默病的靶向pGlu3-Aβ單抗donanemab、恒瑞醫藥自主研發用于治療外周T細胞淋巴瘤的EZH2抑制劑SHR2554、科倫博泰研發的靶向TROP2的ADC藥物SKB264，治療非小細胞肺癌獲得了NMPA授予的突破性療法資格。美國FDA授予BTD資格藥物中值得一提的是，一種用于腫瘤細胞減滅術實時顯像劑pegsitacianine。這是由美國的一家創新公司OncoNano Medicine依托其獨有的，超pH敏感聚合物膠束核心技術設計而成。該技術解決了傳統成像技術無法實現的腫瘤特異性靶向的問題。除了顯像劑，該公司利用pH活化膠束開發了一款STING激動劑ONM-501，預計在今年上半年啟動首次人體試驗。第二款獲得突破性療法的藥物是Vaxcyte開發的24價肺炎球菌結合疫苗VAX-24。當前主流的肺炎球菌疫苗為多糖疫苗 (PPSV) 和多糖結合疫苗 (PCV)，相較于PPSV疫苗只能引起短時的B細胞免疫應答，PCV引入了白喉毒素載體可引發T細胞依賴的長期免疫反應，因此成為了當前的主流疫苗。但傳統偶聯技術是將莢膜多糖隨機連接至載體蛋白賴氨酸上，可能會阻斷T細胞表位的呈遞，同時，引入更多的血清型也意味著需要更多的蛋白載體，會進一步降低免疫原性，因此多價疫苗開發成為一大難點。VAX-24使用了改進版的載體蛋白eCRM，這種載體蛋白在T細胞表位以外的區域含有多個非天然氨基酸，可以通過位點特異性共價連接肺炎球菌多糖，確保不影響T細胞表位的暴露。此外，eCRM的優勢還在于減少偶聯時導致的結構異質性從而允許在引入更多的血清型的同時減少蛋白載體的使用。VAX-24 1/2期概念驗證試驗證實了這種技術的優越性，所有劑量VAX-24都顯示出類似于Prevnar 20的安全性和耐受性。此外，2.2mcg VAX-24達到或超過了所有24種血清型的既定免疫原性標準，在該劑量下，VAX-24與Prevnar 20共有的20種血清型達到了OPA反應非劣效性標準，并且其中16種較Prevnar 20獲得了更強的免疫反應。鑒于此，Vaxcyte計劃將2.2 mcg劑量推進關鍵3期試驗。Vaxcyte也將繼續推進VAX-24在成人和嬰幼兒中的臨床計劃，預計在2023年Q2公布65歲以上人群2期試驗頂線數據。此外，Vaxcyte預計在2023年下半年遞交31價肺炎球菌VAX-31的IND申請。除了Vaxcyte做出的努力外，Affinivax也提供了一種策略，他們放棄了經典的破傷風、白喉類毒素載體，選擇將保守的肺炎球菌蛋白抗原和rhizavidin融合表達，并且將莢膜多糖生物素化，從而連接蛋白抗原和多糖抗原，進而引起B細胞和T細胞的免疫應答。利用這種策略開發的24價疫苗AFX3772也顯示出良好的效力，并在2021年獲得了FDA授予的突破性療法稱號。國內坤力生物和瑞宙生物也在進行24價多糖結合疫苗開發，具體技術細節暫未披露。2.1 Jasper Therapeutics公布briquilimab 1/2期臨床試驗數據同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）前需要去除受體造血干細胞（HSC），為供體HSC騰出生態位，并且抑制受體免疫系統防止排斥。傳統的方法是使用高劑量的放療或/和化療，但這種方法毒性大，會帶來非特異性損傷和多種不良反應。相反，基于免疫的預處理可提高靶向性，大大減少非特異性損傷。2023年1月3日，Jasper公布了briquilimab作為骨髓移植預處理方案，用于不適合標準清髓性造血干細胞移植或移植并發癥高風險鐮狀細胞病和β地中海貧血患者1/2期臨床試驗（NCT05357482）中前3名鐮狀細胞病患者的數據。3名患者在12-16天實現了中性粒細胞植入，前2名患者在移植后60天外周血嵌合率達到了100%。移植后5個月，第一名患者總血紅蛋白為13.3 g/dL，高于基線時的8 ~ 9 g/dL。結果公布當天，Jasper股價暴漲467%。隨后，Jasper宣布歐盟授予briquilimab用于HSCT預處理孤兒藥資格，并將專注于開發briquilimab用于慢性病和罕見病的干細胞移植，包括新增一個慢性蕁麻疹適應癥。2.2 Geron公布imetelstat治療低風險骨髓增生異常綜合征3期IMerge試驗頂線結果[11]端粒是染色體末端的保護基團，在20世紀80年代，科學家發現端粒酶，端粒酶在對端粒的維持中發揮重要的作用。正常組織中，隨細胞分裂次數的增加端粒長度縮短，當端粒短到足夠程度，細胞會停止分裂、衰老或凋亡。在腫瘤細胞中，端粒酶活性增加，癌細胞可分裂更多次。端粒體酶包含催化亞基TERT、 RNA模板TERC及其他蛋白。Imetelstat是一段13個堿基長度的寡核苷酸，可以與端粒酶RNA互補，共價結合了一段脂質尾巴，以增加細胞穿透和組織分布，通過靶向抑制端粒酶活性，抑制細胞不可控的增殖，促進癌細胞的凋亡，發揮抗腫瘤活性。2023年1月份，Geron公布的IMerge試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估imetelstat在有輸血依賴性的IPSS-低危組或中危-1組MDS患者中的療效。主要終點為治療8周，患者維持不依賴輸血百分比（TI%），關鍵次要終點包括治療24周（TI%）、TI持續時間和患者血液學指標改善情況。該研究達到了8周主要療效終點和24周關鍵次要終點，均展現出具有高度統計學意義和臨床意義的改善。基于此，Geron計劃于2023年年中向FDA遞交上市申請，并于2023年下半年向EMA遞交上市申請。2.3 FDA批準EP262治療肥大細胞介導相關疾病的IND申請MRGPRs是一種稱為Mas相關G蛋白偶聯受體，主要表達于皮膚、氣道和胃腸道等關鍵屏障組織中。MRGPRX2位于肥大細胞上，當該受體被感覺神經元釋放的多種配體（例如P物質等）或嗜酸性粒細胞、DC、T細胞等激活后，肥大細胞脫顆粒，釋放組胺等物質，引起瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和疼痛。
圖片來源：Grimbaldeston, M.A. (2015), Mast cell-MrgprB2: sensing secretagogues or a means to overreact?. Immunol Cell Biol, 93: 221-223.
EP262能有效抑制多種MRGPRX2激動劑誘導的肥大細胞的MRGPRX2激活和脫粒，發揮拮抗劑的作用，還可以阻斷人肥大細胞中胰蛋白酶和炎癥細胞因子的釋放。FDA批準EP262用于肥大細胞介導的疾病包括慢性蕁麻疹和特應性皮炎的IND申請，該公司計劃于2023年H1啟動該藥物的首個人體試驗，評估其安全耐受性以及藥代動力學性質。NextPharma數據庫中以MRGPRX2為靶點且處于活躍的藥物僅有三款，分別是Escient Pharmaceuticals的EP262，以及兩款處于臨床前的藥物：Evommune的EVO756及GSK專利中的WO2022152853。三款藥物的適應癥多集中在蕁麻疹、特應性皮炎等自身免疫性疾病。聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
