近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和疾病控制與預防中心（CDC）指控Moderna在其二價新冠疫苗的批準過程中隱瞞數(shù)據(jù)。FDA和CDC多名顧問表示：“對Moderna的這一行為表示憤怒和失望！為了獲得納稅人的50億美元訂單，Moderna隱瞞了接種二價疫苗的研究參與者中有3.2%被感染，而接受一價疫苗的參與者中只有1.9%被感染的事實數(shù)據(jù)。在這件事情上，Moderna和FDA均有不可推卸的責任。”目前，Moderna和FDA的發(fā)言人對究竟是誰對數(shù)據(jù)遺漏負責存在分歧。

被遺漏的關鍵數(shù)據(jù)，是有意還是無意？

對于要獲得批準的新疫苗，F(xiàn)DA和CDC都必須召集他們的顧問委員會，并向顧問小組進行介紹。然后，這個客觀審查小組將投票決定是否讓新疫苗通過批準。這些獨立顧問包括來自斯坦福大學、賓夕法尼亞大學和哈佛大學的傳染病專家和疫苗學家，但他們現(xiàn)在表示對Moderna在其二價疫苗獲批的討論中向他們展示的部分信息表示擔憂。

在今年6月的FDA會議和9月的CDC咨詢小組會議上，Moderna二價疫苗數(shù)據(jù)表明新的二價疫苗比一價更有效。這些結果均基于實驗室測試：從二價疫苗接種者身上提取的血液暴露于Omicron，然后與接種一價疫苗的人的樣本進行比較，以衡量每種疫苗在對抗新冠病毒抗體方面的效果。然而，同一研究的其他數(shù)據(jù)并未提交給小組，這些數(shù)據(jù)反映了實際感染情況。隱瞞的數(shù)據(jù)表明，接種二價疫苗的研究參與者中有3.2%被感染。相比之下，接受一價疫苗的參與者中只有1.9%被感染。但是，F(xiàn)DA給顧問們的22頁簡報文件沒有提到這一感染數(shù)據(jù)。FDA疫苗研究與審查辦公室病毒產(chǎn)品司司長Jerry Weir博士在向顧問介紹時也沒有提及感染數(shù)據(jù)。

Moderna和FDA的發(fā)言人對究竟是誰對數(shù)據(jù)遺漏負責存在分歧。Moderna發(fā)言人Christopher Ridley表示：“在FDA要求Moderna提供正在進行的研究的最新數(shù)據(jù)后，Moderna在FDA小組6月會議之前已與FDA分享了感染數(shù)據(jù)。該研究于6月25日也就是專家組開會的三天前，作為預印本公開發(fā)布在網(wǎng)上。”然而，F(xiàn)DA發(fā)言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨詢委員會會議召開前不到一天才收到預印本，此時該預印本的審查和納入該機構的會議材料為時已晚。”

Moderna二價疫苗臨床2/3期數(shù)據(jù)（圖源：[2]）

Moderna的高級副總裁Jacqueline Miller博士被指控在9月份向CDC顧問做報告時采用“精心挑選”的材料。當專家組的一名成員明確詢問接種一價疫苗的人與接種二價疫苗的人感染新冠病毒的情況時，Miller博士卻給出了不完整的回答。Miller博士引用了那些有或沒有先前感染證據(jù)的人的疾病發(fā)病率，這從更積極的角度凸顯了二價疫苗的效力，但是沒有提到以前沒有感染過新冠病毒的數(shù)百名研究參與者的發(fā)病率，因為這些數(shù)據(jù)顯示一價疫苗接種在預防感染方面明顯更有效。

FDA需要公信力，力求數(shù)據(jù)的透明度

FDA疫苗咨詢委員會成員Eric Rubin博士表示：“我們的顧問不是一群小孩，沒那么容易糊弄，他們知道如何解釋這些結果。”六名FDA和CDC顧問表示，Moderna隱瞞的感染數(shù)據(jù)并不會改變他們的投票方式，因為這些數(shù)據(jù)有一定的局限性，但Moderna仍然應該將完整數(shù)據(jù)呈現(xiàn)給顧問。

顧問們認為Moderna沒有向他們提供的感染數(shù)據(jù)很重要，主要有三個原因：第一，他們做出的決定具有潛在影響力，如果美國人要接種這些疫苗，所有可用的數(shù)據(jù)都應該擺到桌面上供評估；第二，咨詢委員會會議是在線直播的，世界各地的監(jiān)管機構會參考這些信息，做出有關本國疫苗的決策；第三，對于公眾來說透明度很重要，這關系到FDA的公信力。公眾看不到FDA官員之間或機構官員與制藥公司高管之間的對話，但他們確實可以觀看咨詢小組的會議記錄。如果在顧問會議上討論所有數(shù)據(jù)，而不僅僅是部分數(shù)據(jù)，才會讓公眾感到安心。

密歇根大學公共衛(wèi)生學院流行病學教授兼FDA顧問小組代理主席Arnold Monto博士表示：“Moderna應該始終保持數(shù)據(jù)完全透明，不應忽視這些數(shù)據(jù)。雖然只是早期數(shù)據(jù)，但結果表明我們需要研究它們，衡量它們的價值。”CDC小組成員Pablo Sanchez博士稱：“免疫實踐咨詢委員會表示，如果數(shù)據(jù)作為研究的一部分進行審查，則應該在他們做出決定之前將其提交給顧問。”

FDA發(fā)言人Michael Felberbaum表示：“FDA在咨詢委員會會議前不到一天才收到預印本。因此，該信息沒有在足夠的時間內(nèi)提供，無法將其納入FDA的會議材料，通常FDA只在咨詢委員會會議上討論該機構有機會進行實質(zhì)性審查的數(shù)據(jù)。新冠疫苗仍然是抵御新冠重癥的最佳方法，并且升級后的疫苗可能有助于更好地保護當前流行的變種病毒。在整個大流行期間，F(xiàn)DA在新冠疫苗的流程和決策方面盡可能保持透明，Moderna本可以選擇在FDA咨詢委員會會議前提交數(shù)據(jù)。”

二價mRNA疫苗：無法增強BA.4和BA.5中和抗體滴度

鑒于mRNA技術對變異毒株快速做出反應的能力，雙價疫苗應運而生。2022年1月和2022年2月，輝瑞-BioNTech生產(chǎn)了一種二價疫苗，其中含有15μg針對新冠祖先毒株的mRNA和15μg針對BA.1的mRNA。Moderna使用了25μg mRNA，分別針對相同的兩種毒株。

2022年6月28日，來自輝瑞–BioNTech和Moderna的研究人員向FDA的疫苗和相關生物制品咨詢委員會提交了有關其二價疫苗的數(shù)據(jù)。結果令人失望：二價加強劑導致針對BA.1的中和抗體水平僅為單價疫苗的1.5至1.75倍。經(jīng)驗表明，這種差異不太可能具有臨床意義。與此同時，BA.1已不在美國流通，取而代之的是更具免疫逃避性和傳染性的Omicron亞變體。但是，凜冬已至，Omicron的傳播加速，為應對這些免疫逃避毒株，F(xiàn)DA咨詢委員會決定通過審核。

隨后，一系列的政策接踵而至。2022年6月29日，即咨詢委員會會議后的第二天，拜登政府同意以32億美元購買1.05億劑輝瑞-BioNTech二價疫苗。2022年7月29日，政府同意以17.4億美元購買6600萬劑Moderna的二價疫苗，并打算在秋冬兩季提供這兩種疫苗。2022年9月1日，F(xiàn)DA撤銷了對單價疫苗加強劑的緊急使用授權，CDC建議12歲或以上的所有人使用二價疫苗加強劑。2022年10月12日，CDC將此建議擴大到包括所有5歲或以上的人。但是，此時沒有來自人類的數(shù)據(jù)，包括免疫原性數(shù)據(jù)。

2022年10月24日，David Ho及其同事發(fā)布了一項接受單價或二價加強劑量后針對BA.4和BA.5的中和抗體水平的研究。他們發(fā)現(xiàn)兩組之間“對任何新冠變體的中和沒有顯著差異”。一天后，Dan Barouch及其同事發(fā)布了一項類似研究的結果，發(fā)現(xiàn)“在接種單價和二價mRNA增強劑組中，BA.5中和抗體滴度差別不大。” Barouch及其同事還注意到，單價疫苗和二價加疫苗接種參與者之間的CD4+或CD8+T細胞反應沒有明顯差異。兩個研究小組都沒有發(fā)現(xiàn)二價疫苗能引發(fā)更好的免疫反應[4]。

在FDA顧問會議召開六個月后，Moderna尚未發(fā)布另一項有3,000名參與者參與的隨機3期試驗的數(shù)據(jù)，該試驗比較了二價疫苗接種者與一價疫苗接種者的感染情況。Moderna的二價疫苗于8月底向所有12歲以上的美國人開放，但是接種率非常低。根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，只有15.4%的美國人口接受了二價疫苗，相比之下，約70%的人接受了一價疫苗接種。即使在風險最高的年齡組（65歲及以上）中，也只有38%的人選擇接種二價疫苗。這種較低的接種率，歸因于擔心疫苗開發(fā)和批準過程缺乏透明度，F(xiàn)DA顧問最近提出的這些指控可能會進一步加劇這種擔憂。

參考資料：

[1]https://www.dailymail.co.uk/health/article-11624959/FDA-CDC-vaccine-advisers-angry-early-data-Covid-19-booster-shot-withheld-year.html

[2]Chalkias S, Eder F, Essink B,et al. Safety, immunogenicity and antibody persistence of a bivalent Beta-containing booster vaccine against COVID-19: a phase 2/3 trial. Nat Med. 2022 Nov;28(11):2388-2397. doi: 10.1038/s41591-022-02031-7. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36202997; PMCID: PMC9671805.

[3]Offit PA. Bivalent Covid-19 Vaccines - A Cautionary Tale. N Engl J Med. 2023 Jan 11. doi: 10.1056/NEJMp2215780. Epub ahead of print. PMID: 36630616.

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