近年來，FGFR靶點及其抑制劑在腫瘤領域受關注度極高，從多靶點藥物的覆蓋，到高選擇性泛靶點抑制劑的開發，再到亞型高選擇抑制劑的深挖，FGFR的靶點成藥性已被證實。而相關聯的高選擇性抑制劑，也于近年相繼獲FDA批準上市。隨著國外FGFR高選擇性抑制劑的市場推進，該靶點方向的研究已經到了什么程度？已上市藥物覆蓋的范圍是怎樣的？國內對于該靶點藥物的開發又到什么階段？筆者總結如下。

1.FGFR生物學功能介紹

FGFRs，成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factors receptors），是一類經典的RTKs，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體，均由胞外區-跨膜區-胞內酪氨酸激酶區三個部分組成。FGFs結合FGFRs后引起二聚化，導致其胞內酪氨酸激酶區的多個酪氨酸殘基自磷酸化而活化。活化的FGFRs通過磷酸化而激活其底物PLCγ和信號銜接蛋白FRS2，其底物再激活下游的PI3K/AKT、PKC、STATS等信號通路（典型腫瘤通路）。

圖1.1：FGF/FGFR信號通路

（圖源：https://doi.org/10.1016/j.breast.2017.10.014）

FGFR的高表達、突變等導致其信號通路異常激活，與多種疾病的發生發展密切相關。與腫瘤相關的疾病有肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、結直腸癌、慢性粒細胞白血病、膽管癌、腦膠質母細胞瘤、軟骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。也與非腫瘤疾病相關，如骨骼疾病（顱縫早閉綜合征、Kallman 綜合征、骨質疏松發育不良、軟骨發育不良）、性腺發育不全、兒童Blaschko 線色素減退斑、關節炎。

圖1.2：常見的FGFR突變型癌癥的分布

（圖源：https://doi.org/10.1038/s41571-018-0115-y）

2.FGFR抑制劑已上市藥物

自該靶點發現以來，已有多個品種上市，但大部分為多靶點藥物，且最初的“靶點-藥物”開發并不是以FGFR為主要靶標；真正的高選擇性FGFR抑制劑為2019年4月獲FDA批準上市的Erdafitinib，是用于轉移性尿路上皮癌二線治療的首個FGFR選擇性藥物。

Erdafitinib，開發代號為JNJ-42756493，商業開發公司為楊森，是一種有效的口服pan-FGFR抑制劑；除已上市的尿路上皮癌適應癥外，其他癌種如肝癌、胃癌、非小細胞肺癌、霍奇金、多發性骨髓瘤等適應癥均在臨床階段。

2020年4月，另一個高選擇性FGFR抑制劑獲批上市，即Incyte公司開發的Pemigatinib。Incyte公司開發了很多好藥，如蘆可替尼、巴瑞替尼，且與很多大型制藥公司建立了全球合作伙伴關系。Pemigatinib，獲批的臨床適應癥為“既往接受過治療的攜帶FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌”。值得一提的是，信達生物和Incyte就該品種達成了戰略合作，以進行Pemigatinib在大中華地區的單藥和聯合用藥的商業化開發。

表2.1  FGFR靶點相關的已上市藥物統計

3.FGFR抑制劑國內相關品種開發情況

國內對于FGFR的靶點開發，與國外開發路徑相似，都是在多靶點開發的基礎上，逐漸開發到高選擇性品種。

其中，國內進展最快的為和記黃埔開發的索凡替尼，為口服多靶點抑制劑，靶向VEGFR、FGFR和CSF-1R，當前已經入到NDA階段。

而對于高選擇性FGFR抑制劑的開發，據代表性的為貝達藥業開發的兩個品種“BPI-17509”（適應癥擬用于伴FGFR3基因突變或融合的晚期膀胱癌、伴FGFR2基因融合的膽管癌）、“BPI-43487”（適應癥擬用于成纖維細胞生長因子19擴增的肝細胞癌、膽管細胞癌），以及受關注度極高的諾誠健華開發的ICP-105（適應癥于治療肝癌）。

表3.1  國內FGFR靶點藥物開發統計

4.小結

不難發現，隨著國外高選擇性抑制劑的先后進入臨床乃至獲批上市，國內對于該靶點的關注度已迅速攀升，如貝達藥業、諾誠健華這樣的創新型企業在該領域的投入，更是有力的說明了業界對于該方向的看好。且直至當前，該靶點及其抑制劑的開發還大不如EGFR和VEGFR抑制劑的開發，拓展空間還是存在的，尤其是亞型藥物的細化，目前還需進一步對其高選擇性進行確認，故該方向藥物的前景還是非常值得業界投入與期待的。

參考資料：

1.Nature Reviews | Clinical Oncology.

2.European Journal of Medicinal Chemistry.

3.The Breast.

4.Critical Reviews in Oncology/Hematology.

5.Pharmacological Research.

6.FGFR 抑制劑的研究進展.

7.Pharmaproject數據庫

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