導讀：Science連發(fā)兩篇研究文章，提出了改善CAR-T治療實體瘤療效的新方法。

隨著對腫瘤研究的深入，腫瘤療法越來越多元，近年來免疫療法逐漸成為研究熱點。嵌合抗原受體T細胞療法（Chimeric Antigen Receptor T Cell，CAR-T）是對從患者或異體供者體內(nèi)分離的T細胞通過基因工程技術進行改造，使其表達嵌合抗原受體，從而特異性識別并殺傷腫瘤細胞的一種過繼細胞療法。

至今為止，CAR-T在多種復發(fā)或難治性血液系統(tǒng)腫瘤治療中取得了重大突破，但其在實體瘤治療中卻一直很難取得突破性研究成果。為此，各國研究人員都在不斷努力當中，以期可以研發(fā)出有效治療實體瘤的CAR-T療法。

近日，Science連發(fā)兩篇研究文章，提出了改善CAR-T治療實體瘤療效的新方法。這兩項研究分別基于合成生物學的策略，對CAR-T細胞進行全新升級，加強CAR-T細胞針對患病組織引起的免疫反應，展示了合成生物學如何用于解決癌癥免疫治療中的一個難題。

12月15日，Science發(fā)表了一篇題為“Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits”的研究論文。在這項研究中，波士頓大學Ahmad Khalil教授領銜的團隊開發(fā)出了一種包含11種可編程合成轉(zhuǎn)錄因子的工具包，這些轉(zhuǎn)錄因子可以通過定時施用FDA批準的小分子誘導劑按需激活。使用這些工具，研究人員設計了人類免疫細胞，可以按需激活特定的細胞程序，例如增殖和抗腫瘤活性。

研究人員使用簡單的異種移植血腫瘤模型測試了synZiFTR調(diào)節(jié)的CAR-T細胞的體內(nèi)功效，結果表明synZiFTR電路可用于對體內(nèi)T細胞抗腫瘤活性的藥物依賴性、遞送后控制進行編程。除了控制CAR介導的腫瘤靶向外，synZiFTR還適用于控制其他蛋白質(zhì)的表達，例如IL-2或Il-12，對這些細胞因子的調(diào)節(jié)代表了一種更安全的方法利用其來增強免疫細胞的功效。

為了建立增殖基因開關，研究人員使用TMX誘導型synZiFTR來調(diào)節(jié)超級IL-2的表達，有效地在體內(nèi)和體外對治療相關基因進行劑量和時間依賴性控制。

總之，通過這項研究，研究人員在人體細胞中設計并測試了一套臨床啟發(fā)的合成基因調(diào)節(jié)劑和電路，具有一定的治療潛力。

12月16日，在Science發(fā)表的另外一項研究中，來自加州大學舊金山分校的研究團隊利用最近開發(fā)的合成Notch受體設計出了具有第二個受體的增強型CAR-T細胞，第二種受體可以識別腫瘤抗原，隨后導致T細胞釋放細胞因子白細胞介素2（IL-2）。在小鼠模型中，該方法可以使CAR-T細胞浸潤到實體胰腺和黑色素瘤中，從而導致大量腫瘤被根除。研究論文題目為“Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors”。

多種實體瘤對T細胞療法沒有反應，是因為它們的免疫抑制微環(huán)境會阻止T細胞浸潤、激活和增殖，主要的腫瘤抑制機制包括抑制T細胞受體信號傳導和消耗炎性細胞因子。基于此，克服抑制性腫瘤微環(huán)境是實體瘤免疫治療的主要障礙。

用炎性細胞因子補充T細胞活性（比如高劑量IL-2），可以驅(qū)動有效的抗腫瘤功能，但全身性IL-2治療會引起嚴重的不良反應。自主細胞因子的產(chǎn)生有可能通過將細胞因子局部直接遞送至腫瘤來克服毒性，研究人員設計了帶有合成細胞因子回路的治療性T細胞，其中腫瘤特異性合成Notch（synNotch）受體驅(qū)動IL-2的產(chǎn)生。這些靶向腫瘤的IL-2遞送回路提供了一種潛在的方法以克服局部腫瘤抑制，同時最大限度地減少全身IL-2毒性。

研究人員觀察到，工程化的synNotch→IL-2誘導電路驅(qū)動嵌合抗原受體或TCR-T細胞有效浸潤到胰腺癌和黑色素瘤的免疫排除腫瘤模型中。在這些具有挑戰(zhàn)性的免疫活性腫瘤模型中，顯著改善的浸潤與腫瘤清除率和存活率有關。與全身遞送的IL-2不同，基于局部細胞的IL-2回路沒有顯示出毒性，因為synNotch→IL-2回路不依賴于TCR/CAR激活，但仍然是腫瘤靶向的。

免疫分析顯示CAR-T細胞僅在腫瘤內(nèi)擴增，激活標志物增加，衰竭標志物減少。合成IL-2的產(chǎn)生使浸潤性T細胞存活并啟動持續(xù)的CAR介導的激活、擴增和腫瘤殺傷。這些經(jīng)過改造的T細胞似乎充當先驅(qū)，通過其synNotch誘導的IL-2產(chǎn)生觸發(fā)腫瘤擴張，然后協(xié)同啟動持續(xù)的CAR/TCR介導的T細胞激活和殺傷。這種類型的合成細胞因子傳遞回路可以為重塑和克服免疫抑制性實體瘤提供一種強大的通用方法。

以上研究結果表明，有可能重新配置T細胞回路以重建強大的抗腫瘤反應所需的關鍵輸出，但以繞過腫瘤免疫抑制關鍵點的方式進行。因此，這些類型的工程化局部細胞因子遞送回路可能提供一種潛在的通用策略，用于驅(qū)動有效的T細胞活性對抗免疫抑制的實體瘤。

以上兩項研究中，兩個研究團隊提出了使用合成基因電路可以更好地控制免疫治療時間的策略，從而可以按需激活抗腫瘤細胞功能。這些研究不受自然免疫學的限制，而是擴大了CAR-T細胞針對疾病組織引發(fā)的免疫反應的范圍，為難以治療的實體瘤帶來了些許希望。

參考資料：

[1]Li HS, Israni DV, Gagnon KA, et al. Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits. Science. 2022 Dec 16;378(6625):1227-1234. doi: 10.1126/science.ade0156. Epub 2022 Dec 15. PMID: 36520914.

[2]Allen GM, Frankel NW, Reddy NR, et al. Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors. Science. 2022 Dec 16;378(6625):eaba1624. doi: 10.1126/science.aba1624. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36520915.

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