新冠病毒奧密克戎突變株BA.5及BF.7已在國內形成大流行之勢。雖然病毒的毒力下降，大多數人感染后癥狀輕微，但咳嗽發燒等問題仍對人們的工作與生活造成了困擾。并對老年人、有免疫缺陷或者其他基礎疾病的人也造成了嚴重的健康威脅。對新冠各突變株高度有效的預防和治療藥物開發，仍然是我國的當務之急。復旦大學基礎醫學院王喬實驗室和艾棣維欣生物制藥組成的科研團隊，發現了對國內各新冠突變株均高度有效的廣譜的中和抗體XG005，通過實驗驗證了其對新冠病毒野生型、Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron BA.1、BA.2、BA.3、BA.4/5等各個毒株都具有超高的中和活性，并通過工程化改造，開發出了對應的單克隆抗體藥物ADV2301(XG005M)。最新結果顯示，其對國內正在流行的BA.5.2和BF.7突變株仍然保持著高度的中和效力。近日，相關論文“Fortuitous Somatic Mutations during Antibody Evolution Endow Broad Neutralization against SARS-CoV-2 Omicron Variants ”已在bioRxiv預印本上發表。
論文顯示，研究人員基于XG005進行了工程化改造。改造后的抗體分子，在原中和抗體的超高中和活性基礎上，可顯著避免潛在的ADE（抗體依賴增強）副作用，增強藥物的安全性；并且抗體的半衰期得到了延長，有效濃度維持時間可能達到半年以上。這意味著該款抗體藥物除了有治療作用外，還可能有長期的預防感染作用，提供被動免疫保護。XG005中和抗體是由研究人員從野生型毒株感染康復者的血清中分離得到，一共從血清中分離了48株抗體，通過不同毒株假病毒篩選鑒定，發現其中的一株XG005對當時出現的所有突變株WT、 B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma), B.1.617.2 (Delta) 和B.1.1.529 (Omicron)全部有超高的中和活性，對這些毒株的IC50指標分別達到了4ng/mL、5ng/mL、3ng/mL、6ng/mL和5ng/mL。而用后續出現的其他突變株檢驗時，包括B.1.351-L242H、B.1.617.1 (Kappa)、C.37 (Lambda)、B.1.621 (Mu)等都保持著超高的中和活性。對后續奧密克戎新出現的各種子代突變株，如BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.3、BA.4/5的IC50，都維持在4 ng/mL、3 ng/mL、3 ng/mL、6 ng/mL和5 ng/mL的超高中和水平。最新結果顯示，XG005對國內正在流行的BA.5.2和BF.7突變株仍然保持著高度的中和效力。面對病毒的不斷突變，全球已上市的抗體藥物的效力已經大幅下降，禮來、再生元、葛蘭素史克等多家藥企的產品，都因對突變株無效而被停用。在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區通過特殊審批的阿斯利康抗體藥物Evusheld（AZD7442/恩適得）對BA.5及子代的中和效力也已大幅下降。根據報道顯示，其對BA.4/5的中和效力已下降至609 ng/mL。中國國內廠商中，僅騰盛博藥的長效新冠抗體藥物，安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯合療法在中國于2022年7月批準緊急使用。根據相關數據，其對于奧密克戎突變株雖然還保持一定的中和效果，但也出現了實質性的下降，對BA.4/5的IC50下降至2405 ng/mL。全球范圍內，僅剩禮來制藥的Bebtelovimab(LY-COV1404)抗體藥物對BA.4/5還保持著高效。但近期FDA已撤銷其上市許可，原因是其對美國最新的突變株BQ.1等失去效力。 XG005擁有如此廣譜而高效的中和效力，其中和表位引起了科研人員的關注。研究者對抗體的序列進行了分析，發現其能與新冠病毒S蛋白上的受體結合區域（RBD）結合，阻止病毒S蛋白與人體細胞的ACE2受體結合，從而阻斷病毒感染細胞。序列分析發現，奧密克戎S蛋白上有三個突變位點（N440K、G446S和N501Y）位于XG005抗體的識別表位上。通過冷凍電鏡結構分析發現，這三個結合位點并沒有顯著影響XG005與RBD的結合。雖然N501Y突變使RBD和XG005失去了兩個氫鍵結合，但G446S突變使兩者之間又增加了兩個氫鍵，而N440K突變在減少一個氫鍵結合的同時又增加了另一個氫鍵。此外，奧密克戎RBD和XG005之間還形成了兩個鹽橋。因此，這三個突變并沒有明顯減弱RBD與XG005的相互作用，XG005仍保持了對所有奧密克戎RBD的強大結合力。在確認了XG005的高效中和能力以及保守的中和表位后，研究人員開始將其開發為藥物。在細胞實驗中，研究人員發現 XG005存在與Fc受體(FcR)的相互作用，進而誘導抗體介導的細胞感染。類似的中和抗體，如禮來的LY-CoV1404也同樣有類似的現象。為了避免可能存在的ADE效應，研究人員將其FC端進行了工程化改造，減少了FC區域與FcR的相互作用，徹底消除了XG005潛在的ADE副作用。保證了抗體的安全性后，研究人員又進一步對該抗體進行了長效化改造，大幅延長了半衰期，預期在體內的有效濃度能維持半年以上。這意味著，該抗體可能為受試者提供半年以上的長效保護，即存在著長期預防的價值。實驗數據表明，改造后命名為XG005-CYLK的抗體對病毒的中和效力并沒有受到顯著影響，研究人員已將其開發為單克隆抗體藥物ADV2301(XG005M），正在進行臨床前研究。最后，研究人員在小鼠中檢測了XG005-CYLK抗體的對真病毒攻毒的保護效果，實驗證實，無論是對BA.2還是BA.5，單劑XG005-CYLK抗體注射便能顯著降低活病毒在小鼠肺部的載量，降低幅度達到1000倍以上，顯示了優異的抗病毒效果。目前開發的針對新冠病毒的單克隆抗體藥物，主要是靶向新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike, S蛋白）。S蛋白相當于新冠病毒進入細胞的鑰匙，當抗體藥物與S蛋白的特定位點結合后，就能阻止S蛋白發揮功能，相當于阻斷新冠病毒進入人體細胞的通道。病毒無法進入細胞，便不能繁衍復制，最終會被人體免疫細胞清除。因此，抗體藥物不但能有效治療新冠病毒感染、降低病毒載量、防止疾病惡化，也能起到預防感染的作用。疫苗作為主動免疫的工具，是對抗傳染病最重要的手段。然而新冠病毒突變頻率非常高，2022年以來奧密克戎便已出現BA.1→BA.2→BA.5→BF.7/BQ1.1/XBB等幾波不同突變株的大流行。根據前幾代毒株開發的疫苗，能夠誘導人體產生的抗體的預防作用已大幅下降。并且，現有疫苗的保護作用一般只能維持半年左右，半年后抗體水平大幅下降，疫苗的效果也會大幅降低。因此，人工制備的能夠廣譜應對各種突變株的抗體藥物，具有很高的醫療應用價值。在疫苗的主動免疫之外，抗體藥物可以增加一層被動免疫的防護。普通人群在感染后使用抗體藥物，可以加快癥狀緩解、縮短轉陰時間；在病毒暴露前后使用，可以避免感染，確保關鍵時刻的工作生活出行不受影響。此外，社會中還存在大量脆弱人群、不適合接種疫苗的人群，以及免疫缺陷或免疫功能受損的個體，無法通過疫苗激發足夠的免疫保護，這類人群可以使用抗體藥物進行被動免疫。另一方面，對于已經感染新冠病毒的高危人群，如老年人、有基礎疾病的人群、免疫缺陷人群、癌癥患者等，及時注射抗體藥物，有望降低重癥率和死亡率。本論文的共同通訊作者、艾棣維欣生物制藥的董事長張璐楠博士表示，團隊正在加速將這款抗體藥物推向臨床階段。擬先以注射液的劑型，對感染新冠病毒的志愿者進行治療效果的臨床研究，并開展病毒暴露前預防感染的臨床研究。與此同時，鼻用噴霧給藥的劑型也正在加緊開發中。據悉，鼻噴給藥是一種更加便捷的使用方式，抗體通過噴霧給藥至呼吸道黏膜系統中，可以在入侵的第一關便將阻擋病毒。中國生物武漢生物制品研究所不久前也開發了一款相似原理的新冠病毒單克隆抗體藥物鼻用噴霧(F61)，同樣是為了起到即時預防的效果。相信抗體藥物，尤其是鼻噴給藥等更便捷的使用方式，能給我們提供新的防護和治療選擇，讓更多普通人在后續的流行季免于遭受新冠病毒感染的痛苦。聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
