12月13日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，合源生物已在中國遞交其CAR-T產品赫基侖賽注射液（擬定）的上市申請，并獲得受理，用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）患者。

根據研究人員在近日舉行的第64屆美國血液學會（ASH）年會上公布的數據，赫基侖賽注射液治療這類患者顯示出了：持久的高緩解率，總體緩解率（ORR）達82.1%，中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到；顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性等優勢。根據合源生物新聞稿，目前中國尚未有治療成人r/r B-ALL的CAR-T產品獲批上市，赫基侖賽注射液有望為這類患者帶來一種新的治療選擇。

截圖來源：CDE官網

赫基侖賽注射液（CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是一款靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，正在中國開展兩項2期臨床試驗，針對的適應癥分別為復發或難治性急性淋巴細胞白血病、復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤。此前，該藥已被中國國家藥品監督管理局（NMPA）納入突破性治療藥物品種，并被美國FDA授予孤兒藥資格。此外，該藥用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者的臨床申請也已獲得NMPA批準。

根據合源生物提供的信息，赫基侖賽注射液本次申報上市的適應癥為——用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病患者。在日前舉行的ASH年會上，研究人員公布了赫基侖賽注射液針對該適應癥的臨床研究數據。該試驗由中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王建祥教授擔任主要研究者。入組患者在清淋（環磷酰胺聯合氟達拉濱）預處理后接受赫基侖賽細胞注射液單次輸注，目標劑量為0.5×10⁸（±20%）CAR-T陽性細胞。主要研究終點為經獨立評審委員會（IRC）評估的赫基侖賽回輸后3個月時的總體緩解率（ORR），包括完全緩解（CR）和血細胞不完全恢復的完全緩解（CRi）。次要研究終點包括3個月內總體緩解率（ORR）、微小殘留病陰性率（MRD-）、緩解持續時間（DOR）、無復發生存期（RFS）和總生存期（OS）。

截至2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基侖賽注射液回輸，細胞產品制備成功率100%，入組患者包含多項預后不良特征，包括難治患者比例高、腫瘤負荷高、攜帶與ALL預后不良密切相關的異常基因。試驗數據顯示：

• 在39例接受赫基侖賽注射液回輸的患者中，有32例患者達到緩解，3個月內的ORR為82.1%，其中CR率達66.7%（26/39）；在39例接受赫基侖賽注射液回輸的患者中，經IRC評估有25例患者達到緩解，3個月時的ORR為64.1%，其中CR率達51.3%（20/39）；3個月時和3個月內達CR或CRi患者中微小殘留病灶（MRD）陰性率分別為92.0%和100%；

• 接受赫基侖賽注射液治療后，達到緩解（CR/CRi）的患者，顯示出可獲得持久的緩解，延長的無復發生存期和總生存期；對于回輸后3個月時仍處于CR/CRi的患者（N=25），其DOR、RFS和OS顯示出進一步延長趨勢；后續是否接受移植對于DOR、RFS和OS無明顯影響，即患者后續無論是否接受移植，均能表現出持續緩解和長期生存獲益；

• 中位隨訪9.3個月，中位DOR未達到，預計12個月DOR率為66.7%，3個月時達到CR/CRi患者中12個月DOR率達80%；至數據截止日，在無后續造血干細胞移植的情況下，最長持續緩解時間已超過18個月，患者仍處于持續緩解中，并且在體內可檢測到赫基侖賽細胞長期存續；

• 中位隨訪8.0個月，中位RFS和OS均未達到；3個月內達到CR/CRi患者中（N=32），預計12個月RFS率和OS率分別達64.4%和72.0%；3個月時達到CR/CRi患者中（N=25），預計12個月RFS率和OS率分別為80.0%和85.6%。

▲赫基侖賽注射液有效性數據總結（截圖來源：參考資料[1]）

安全性方面，在39例受試者中，33例受試者發生細胞因子釋放綜合征（CRS），大部分為1~2級CRS，僅4例受試者為3級及以上CRS；在39例受試者中，4例受試者發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），僅3例受試者發生3級及以上ICANS；所有≥3級CRS和ICANS均得到緩解，無CRS/ICANS相關死亡事件發生；無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發生。

白血病是最常見的血液腫瘤之一，急性淋巴細胞白血病（ALL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發率高，約60%的患者最終會進展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預后極差，嚴重危及生命，臨床缺乏有效治療手段。

赫基侖賽注射液的主要研究者、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）副所院長、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主任王建祥教授表示：“赫基侖賽注射液在治療成人r/r B-ALL患者的關鍵性臨床研究數據令人振奮，顯示出高緩解率、深度緩解且持久穩定、并為患者帶來長期生存獲益，展現了顯著的臨床價值，將改寫中國成人r/r B-ALL患者治療現狀。我們期待赫基侖賽注射液的早日獲批上市，以滿足中國乃至全球r/r B-ALL巨大未被滿足的臨床需求。同時，再次感謝赫基侖賽細胞注射液研發團隊、臨床研究者團隊、尤其是受試患者為之付出的努力！”

合源生物首席執行官（CEO）呂璐璐博士表示，赫基侖賽注射液在已開展的r/r B-ALL的臨床研究中已治療了超過100例中國患者，在成人r/r B-ALL關鍵性臨床研究達到主要終點的基礎上，公司也已啟動了兒童及青少年人群的注冊臨床研究。此外，她還表示，赫基侖賽注射液已獲得FDA治療急性淋巴細胞白血病的孤兒藥資格，即將向FDA提交IND申請，期待為中國和全球患者帶去更多治療選擇和希望。

[1]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. Retrieved Dec 13， 2022, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]白血病持久緩解伴長期生存獲益：合源生物赫基侖賽注射液關鍵性臨床研究數據在2022ASH年會全球發布. Retrieved Dec 12, 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/cnaiwst51316sJN4pmwXgg

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