多發性骨髓瘤（MM）是一種無法治愈的血液腫瘤。當出現惡性病變時，存在于骨髓中的漿細胞迅速擴散并取代骨髓中的正常細胞。2020年，全球大約有17.6萬人被診斷出患有多發性骨髓瘤。2022年，預計美國將有超過3.4萬人確診，并且超過1.2萬人將死于該病。2015年強生CD38單抗Darzalex（達雷妥尤單抗）的批準使MM的治療從以硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米為主的蛋白酶體抑制劑（PI）和以泊馬度胺、來那度胺為主的免疫調節劑（IMIDs）等小分子跨進大分子治療時代。近幾年，多發性骨髓瘤迎來多款生物藥批準，賽諾菲CD38單抗isatuximab已獲批MM二線治療，強生/傳奇生物BCMA CAR-T（西達基奧侖賽，Carvykti），強生的CD3/BCMA雙抗（teclistamab）、百時美施貴寶的BCMA CAR-T（idecabtagene vicleucel）以及GSK/Seagen的BCMA抗體偶聯藥物belantamab mafodotin（近期被FDA責令撤市）均獲批治療至少接受過4線療法的MM患者。巨大的臨床需求推動了MM市場的快速增長，2019年，全球多發性骨髓瘤市場超過200億美元，且仍處在高速增長期。其中，強生的Darzalex一路高歌猛進，從最初的4線以上治療覆蓋至一線治療，已經成為了年銷售額高達60.23億美元的重磅炸彈。前段時間，強生teclistamab憑I/II期數據先后獲歐盟和美國FDA批準上市，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）。teclistamab不僅是全球首款獲批的CD3/BCMA雙抗，同時也是雙特異性抗體藥物在MM領域的首次批準。數據方面，164例既往接受中位5線治療患者經teclistamab治療后的客觀緩解率（ORR）達63%（104/165），58.8%獲得非常好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%獲得很好的完全緩解（CR）；中位持續緩解時間（DOR）為18.4個月，中位無進展生存期（PFS）為11.3個月，中位總生存期（OS）為18.3個月。本屆ASH年會上，多家制藥巨頭公布了自家CD3/BCMA雙抗治療MM的進展。包括輝瑞的Elranatamab、百時美施貴寶的Alnuctamab、艾伯維的Abbv-383以及再生元的REGN5458。接下來，我們一起來看看另外4家跨國藥企CD3/BCMA雙抗治療MM的療效數據：
輝瑞的Elranatamab目前處于III期臨床階段，是繼強生teclistamab之后，進展最快的D3/BCMA雙抗。本次大會上，輝瑞公布了2項關于Elranatamab的臨床結果。MagnetisMM-1是正在進行的首個人體研究，截至2022年6月22日，共有55名患者接受了elranatamab（≥215μg/kg，SC）單藥治療?；颊呒韧委熤形痪€數為5(范圍2-14)。中位隨訪12.0個月（范圍 0.3-29.0），根據國際骨髓瘤工作組（IMWG）確認的ORR為64%，56%患者達到VGPR或更好，38%(21/55)達到CR或更好。即使之前接受過BCMA靶向治療（抗體藥物偶聯物、嵌合抗原受體T細胞治療或兩者）的13名患者中，也獲得54% (7/13) 的緩解，其中46% (6/13)獲得了VGPR或更好，初步證明了elranatamab仍具備了搶奪BCMA靶向療法難治性患者的潛力。最常見的TEAE包括CRS、中性粒細胞減少、貧血、注射部位反應和淋巴細胞減少。推薦劑量（1000μg/kg或76mg）的CRS總發生率為67%，僅限于1級 (33%) 或2級(33%)，沒有3級或更高級別的事件。另一項代號為Magnetismm-3研究的Cohort A評估了elranatamab在既往無BCMA靶向治療史患者中的療效。結果顯示，中位隨訪6.8個月(范圍0.2~ 16.2)時，BICR評估的ORR為61.0% (95% CI為51.8 ~ 69.6)；各亞組均觀察到臨床獲益。在應答者中，達到客觀緩解的中位時間為1.2個月(范圍為0.9~ 6.9)。客觀緩解的中位持續時間尚未達到，6個月持續緩解的概率為90.4% (95% CI, 79.8~95.6)。BMS匯報了其CD3/BCMA雙抗Alnuctamab（ALNUC）治療MM首個人體研究的靜脈注射（IV）長期隨訪數據以及皮下注射（SC）的初步數據。截至2022年5月31日數據截止，70例患者接受靜脈ALNUC治療，39%（27/70）達到客觀緩解，mPFS為13.3周（95% CI, 8.1-23.9）。獲得靜脈ALNUC緩解的患者mDoR為146.1周(95% CI, 40.6-NE)。47例患者接受SC ALNUC劑量遞增(10mg: n=6；15mg: n=4；30mg：n=6；60mg：n=3)和劑量擴展（10mg：n=9；30mg：n=9）治療。在2022年5月31日數據截止時，中位隨訪時間為2.6個月（范圍：0-11.4），68%（n=32）的患者繼續接受SC ALNUC治療。41名患者療效可評估，總人群ORR為51%（21/41），劑量≥30mg患者ORR為77%（10/13）。mDoR為4.3周（范圍4.1-17.4），所有21例緩解（100%）均在持續中。任何級別或者3-4級TEAE發生率分別為89%和62%；最常見的是CRS（53%/0%）、中性粒細胞減少癥（34%/30%）和貧血（34%/17%）。所有CRS事件限制在1級（21例；45%）或2級（4例；9%）。1例1級免疫效應細胞相關神經毒性事件。無因不良事件停止治療的患者，沒有發生與治療相關的死亡事件。艾伯維公布了CD3/BCMA雙抗Abbv-383一項I期、開放標簽劑量遞增（ESC）和劑量擴展（EXP）研究更新數據，截至2022年1月8日，124例患者接受了治療：ESC組73例（0.25-12mg；40mg，n=6；60mg, n=9）和EXP組51例（60mg）。40mg（ESC）和60mg（ESC+EXP）組中位隨訪時間分別為17.4和8.4個月，分別有50%和45%的患者正在繼續接受治療。所有3名40mg ESC組患者和33名60mg ESC+EXP組患者中的23患者因疾病進展而停藥。總人群ORR (N=122）ORR為57%，40mg（ESC）組（n=6）ORR為83%，60mg ESC+EXP組（n=58）ORR為60%。40mg ESC隊列三重耐藥亞群（n=4）的ORR為75%，75%患者達到VGPR或更好，50%達到CR或更好。60mg ESC+EXP組三重耐藥亞群（n=48）的ORR為54%，29%達到CR或更好，40%達到VGPR或更好。Kaplan-Meier法分析，任何隊列均未達到中位DOR和PFS (NR)。在40mg (n=6)和60mg(n=60)隊列中，TEAE發生率分別為100%(50% G≥3)和98% (78% G≥3)，最常見為CRS：83% (0% G≥3)和72% (2% G≥3)。感染：50% (17% G≥3)和43% (22% G≥3)；中性粒細胞減少：67% (67% G≥3)和40% (35% G≥3)，貧血：33% (17% G≥3)和32% (12% G≥3）。再生元也更新了其CD3/BCMA雙抗REGN5458治療r/r MM首個人體I/II期研究數據。截至2022年1月28日，I/II期研究中，共有167名r/r MM患者至少接受了一劑REGN5458。共有164例（98.2%）患者發生了TEAE，其中78.4%為3級及以上。最常見的血液學TEAE為貧血36.5%（≥G3：29.9%），中性粒細胞減少28.7%（27.5%）和血小板減少21%（16.2%）。最常見（≥30%）的非血液學TEAEs為CRS 47.9%（G1 36.5%，G2 10.8%，G3 0.6%）及疲勞34.1%。I期試驗中，接受≥200mg劑量治療患者（N=24）ORR高于接受<200mg劑量治療的患者（N=49），分別為75%和40.8%。這一觀察結果在細胞遺傳風險、R-ISS分期、既往治療和骨髓漿細胞增多水平的患者亞組中是一致的。隨著時間推移，緩解加深，≥CR為37.5%。mDoR還沒有達到?；诳傮w效益/風險概況，RP2D被確定為200mg。
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