BTK是非受體蛋白酪氨酸激酶TEC家族的一員，在B細(xì)胞受體（BCR）介導(dǎo)的信號通路中起關(guān)鍵作用。BTK可通過多種途徑激活，參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞的增殖、成熟、分化、凋亡與遷移。研究表明，BTK在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中高表達(dá)。鑒于BTK在B細(xì)胞的一生中都有著不可或缺的作用，其已成為B細(xì)胞惡性腫瘤治療領(lǐng)域的兵家必爭之地。
截至目前，全球已上市BTK抑制劑共5款，分別為tirabrutinib（吉利德/小野制藥）、澤布替尼（百濟(jì)神州）、伊布替尼（強(qiáng)生/艾伯維）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰來）和奧布替尼（諾誠健華/渤健）。此外，還有7款處于III期臨床階段。憑借其優(yōu)異的抗腫瘤活性，伊布替尼至今穩(wěn)坐BTK抑制劑“老大”寶座，后來者都只能先委屈一下當(dāng)“小弟”。但隨著BTK耐藥突變的出現(xiàn)，“老大”的實(shí)力有所削弱，“小弟”們正在努力抓住機(jī)會往上擠。在下周即將召開的2022美國血液學(xué)會年會上，我們可以看看“老大”和“小弟”們都有些什么實(shí)力~
ALPINE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，截至2022年8月8日，共納入652例患者，旨在評估澤布替尼（每日2次，160mg）對比伊布替尼（每日1次，420mg）治療復(fù)發(fā)性或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括研究者和獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的PFS、緩解持續(xù)時(shí)間(DOR）等。IRC和研究者評估的結(jié)果均顯示，澤布替尼優(yōu)效于伊布替尼（HR：0.65；95% CI：0.49-0.86; 雙側(cè)P值=0.0024）。在主要的預(yù)定義亞組中，包括在不同IGHV狀態(tài)和攜帶del(17p)/TP53突變的患者亞組中，澤布替尼組的PFS均優(yōu)效于伊布替尼組。此外，與伊布替尼組相比，澤布替尼組的ORR更高（86.2% vs 75.7%，雙側(cè)P值=0.0007）。安全性方面，澤布替尼的總體耐受性良好。與伊布替尼組相比，澤布替尼組的終止治療總發(fā)生率（26.3% vs 41.2%）更低，其中包括因AE（16.2% vs 22.8%）或疾病進(jìn)展（PD，7.3% vs12.9%）而終止治療。此外，與伊布替尼組相比，澤布替尼組的房顫/房撲發(fā)生率較低（5.2% vs 13.3%）。澤布替尼沒有因心臟疾病引起的5級AE，而伊布替尼組報(bào)告了6例（1.9%）。▌pirtobrutinib單藥治療侵襲性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤
BRUIN研究是一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I/II期臨床試驗(yàn)，旨在評估pirtobrutinib治療CLL/SLL或非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的療效和安全性。此次報(bào)告的是RT（Richter轉(zhuǎn)化）隊(duì)列的結(jié)果。
RT指從CLL/SLL轉(zhuǎn)化為侵襲性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），其預(yù)后極差，中位OS為3-11個(gè)月，目前尚無批準(zhǔn)療法。pirtobrutinib是一種高選擇性、非共價(jià)（可逆）的BTK抑制劑，可在低nM水平下抑制野生型和BTK C481S突變體。
該研究共納入725例患者，其中RT隊(duì)列共57例患者。結(jié)果顯示，在可評估療效的50例患者中，ORR為54%（95% CI：39-68），包括5例完全緩解（CR）和22例部分緩解（PR）。中位隨訪時(shí)間為5.5個(gè)月時(shí)的中位DOR為8.6個(gè)月（95% CI，1.9-NE），中位隨訪時(shí)間為9.7個(gè)月時(shí)的中位OS為13.1個(gè)月（95% CI，7.1-NE）。在整個(gè)研究中，最常見的TEAE是疲勞（26%）、腹瀉（22%）和挫傷（19%），最常見的≥3級的TEAE是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 (20%)。
▌pirtobrutinib單藥治療華氏巨球蛋白血癥
禮來本次還展示了BRUIN研究中華氏巨球蛋白血癥（WM）隊(duì)列的結(jié)果。WM隊(duì)列共78例患者。結(jié)果顯示，在可評估療效的72例患者中，ORR為68%（95% CI，56-79），包括17例VGPR和32例PR。中位隨訪時(shí)間為7.7個(gè)月時(shí)，49例患者的中位DOR未達(dá)到（95% CI，10-NE）。6個(gè)月的估計(jì)DOR率為86%（95% CI，69-94）。本次強(qiáng)生公布的是一項(xiàng)II期研究的數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂的臨床試驗(yàn)。截2022年5月25日，共納入44例患者，旨在評估伊布替尼治療復(fù)發(fā)性毛細(xì)胞白血病（HCL）患者的療效。
結(jié)果顯示，在42例可評估療效的患者中，第32周時(shí)的ORR為29%，第48周時(shí)提高到41%（18/44）。未達(dá)到中位PFS和OS。估計(jì)的60個(gè)月的PFS和OS分別為68%（95% CI：50%-81%）和87%（95% CI：71%-94%）。最常見的AE是腹瀉（59%）、疲勞（52%）、肌痛（52%）、惡心（48%）、血小板計(jì)數(shù)減少（45%）、上呼吸道感染（45 %）、瘀傷（41%）、咳嗽（41%）、頭痛（41%）和高血壓（41%）。
▌澤布替尼聯(lián)用利妥昔單抗（ZR方案）治療MCLCHESS–Chemo-less是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的單臂II期臨床試驗(yàn)，在2020年10月-2022年4月期間，共納入17例初診MCL患者。患者在接受ZR方案后需接受R-DHAOx方案（利妥昔單抗、地塞米松、阿糖胞苷和奧沙利鉑）治療，隨后接受澤布替尼維持治療。結(jié)果顯示，接受4個(gè)周期的ZR方案治療后，患者的CR率為88.2%，且所有患者均對治療產(chǎn)生反應(yīng)。治療期間的最佳CR率為94.1%。接受5個(gè)周期的ZR方案治療后患者疾病進(jìn)展，無進(jìn)展生存期為4.03個(gè)月。ZR方案的3-4級AE是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 (n=1) 和疲勞 (n=2)。最常見的1-2級AE是皮疹（17.6%）、中性粒細(xì)胞減少（17.6%）和皮下出血（17.6%）。未報(bào)告3-4 級房顫或出血。在化療期間，76.9%的患者出現(xiàn)3-4級血小板計(jì)數(shù)減少。▌澤布替尼聯(lián)用R-CHOP治療DE-DLBCLDE-DLBCL患者通常對R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）反應(yīng)不佳，其長期生存率僅為30%-40%。有研究表明，伊布替尼可改善年輕DE-DLBCL患者的無事件生存期（EFS）和OS，但老年患者因耐受性較差無法從中獲益。鑒于澤布替尼可能有更好的安全性，百濟(jì)神州在一項(xiàng)II期研究中評估了澤布替尼聯(lián)用R-CHOP一線治療DE-DLBCL患者的療效和安全性。截至2022年7月20日，共44例患者完成了4個(gè)周期化療，36例患者完成了6個(gè)周期化療，具體療效數(shù)據(jù)如下：顯然，6個(gè)周期的澤布替尼聯(lián)用R-CHOP的療效明顯高于既往研究中單用R-CHOP（86.11% vs 70%）的療效。此外，6個(gè)月的PFS率為97.4%，12個(gè)月的PFS率為85%。百濟(jì)神州還另外開展了一項(xiàng)針對老年DLBCL（非GCB亞型）患者的II期研究（n=26）。在16例可評估療效的患者中，ORR為93.8%，CR率為62.5%。
▌阿卡替尼聯(lián)用利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀一線治療WMBrawm是一項(xiàng)非隨機(jī)的單臂II期臨床試驗(yàn)，目前共納入10例患者。根據(jù)IPSS-WM評分系統(tǒng)，1例患者為低危，1例為中危，8例為高危。IgM的中位數(shù)為28.5，除2例患者外，其他患者均在第6周期治療前將其IgM標(biāo)準(zhǔn)化（1例患者未完成第6周期評估）。對8例完成BR周期的患者進(jìn)行了5個(gè)月的中位隨訪，在第7個(gè)周期時(shí)均獲得了非常好的PR。目前還沒有患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。將在第7、12和18個(gè)月對所有患者進(jìn)行微小殘留病分析。安全性方面，所有患者都發(fā)生了AE，但3級和4級AE的發(fā)生率僅為9.2%和1.7%。最常見的3-4級AE是血細(xì)胞減少，占3-4級事件的61.5%。沒有報(bào)告貧血、繼發(fā)性惡性腫瘤、肝毒性事件或死亡事件。單一停藥事件是由于3級房顫、2級心包積液和心包炎的并發(fā)，這些都可能與阿卡替尼相關(guān)。▌阿卡替尼聯(lián)用利妥昔單抗和magrolimab治療DLBCLPRISM是一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽的I期臨床試驗(yàn)，共納入7例DLBCL患者（截至 2021年3月31日）。結(jié)果顯示，ORR為28.6%（2/7），且均為CR。中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月時(shí)，這2例患者的DOR分別為0.03個(gè)月和7.36個(gè)月。最常見的（≥10%）≥3級的AE包括貧血（42.9%）、血小板減少（28.6%）、膽紅素升高（14.3%）、嘔吐（14.3%）和ALT升高（14.3%）。2例患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的AE（1例肺炎，1例感染性休克）。總體而言，安全性與magrolimab 的既往單藥治療研究一致。▌阿卡替尼聯(lián)用利妥昔單抗和來那度胺治療MCL阿斯利康曾評估利妥昔單抗聯(lián)用來那度胺一線治療MCL患者的療效，此次公布的是阿卡替尼聯(lián)用利妥昔單抗和來那度胺一線治療MCL的II期研究結(jié)果。
該研究共納入24例患者（2019.10-2021.10），主要療效終點(diǎn)為MRD陰性且實(shí)現(xiàn)CR的患者比例。截至2022年7月，21例完成了12個(gè)周期的治療，11例完成了24個(gè)周期的治療。在可評估療效的21例患者中，ORR為100%，12個(gè)治療周期時(shí)的CR率為90.5%。此外，12個(gè)治療周期時(shí)的外周血MRD陰性的患者比例為71%（15/21），24個(gè)治療周期時(shí)這一比例為82%（9/11）。▌伊布替尼聯(lián)用利妥昔單抗和來那度胺治療PCNSL/SCNSL原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種侵襲性原發(fā)性腦腫瘤。此前研究表明，單藥依魯替尼對復(fù)發(fā)性/難治性（r/r PCNSL）和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (r/r SCNSL) 有效。本項(xiàng)研究將評估伊布替尼聯(lián)用來那度胺和利妥昔單抗的療效。該研究預(yù)計(jì)納入33例患者，目前可評估療效的患者共25例。在中位隨訪27個(gè)月后，80%（20/25）的患者疾病緩解，包括9例完全緩解，11例部分緩解，1例疾病穩(wěn)定，4例疾病進(jìn)展。達(dá)到最佳緩解的中位時(shí)間為60天；中位PFS為4.3個(gè)月，6個(gè)月時(shí)的PFS為42%，12個(gè)月時(shí)的PFS為37%；尚未達(dá)到中位OS。相比于難治性患者，復(fù)發(fā)性患者的中位PFS更好（未達(dá)到vs2.3個(gè)月）；相比未接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）的患者，先前接受ASCT的患者中位PFS較差（未達(dá)到vs9.6個(gè)月）。▌伊布替尼聯(lián)用達(dá)雷妥尤單抗治療CLLIDA53是一項(xiàng)非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗(yàn)，共納入29例患者（2018年12月-2022年5月期間），主要終點(diǎn)為治療12個(gè)月時(shí)的CR率。由于入組人數(shù)未達(dá)預(yù)期以及未能達(dá)到主要終點(diǎn)，該研究已提前結(jié)束。截至2022年7月18日，21例患者接受了12個(gè)月的治療（包括1例CR和20例PR），15例患者仍在接受治療。意向性治療人群的總體ORR和CR率分別為78%和3.7%。在中位隨訪時(shí)間為20.2個(gè)月時(shí)，中位PFS和OS分別為27.1和33.5個(gè)月。安全性方面，≥3級AE為血液學(xué)（n=9）、感染（n=7）、代謝紊亂（n=5）等。≥10%的1-2級AE包括胃腸道疾病 (n=16)、代謝紊亂 (n=10)、心血管疾病 (n=7)、皮膚腫瘤 (n=6)、耳鼻喉感染 (n=5)、COVID-19 (n=5)、出血 (n=4) 和皮膚病 (n=3)。沒有發(fā)生腫瘤溶解綜合征。▌奧布替尼聯(lián)用甲氨蝶呤和利妥昔單抗（ROM方案）治療PCNSL針對PCNSL（屬于DLBCL的一種），諾誠健華也評估了奧布替尼聯(lián)合療法的療效。本次公布的是一項(xiàng)單臂II期研究的結(jié)果。在2021.07-2022.05期間，該試驗(yàn)共入組10例患者（病理為DLBCL），旨在評估ROM方案一線治療PCNSL患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，5例患者（50%）實(shí)現(xiàn)了完全代謝緩解（CMR），5例實(shí)現(xiàn)了PR，誘導(dǎo)治療的ORR為100%。未達(dá)到中位PFS和OS。
▌奧布替尼聯(lián)用利妥昔單抗和化療治療侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤
諾誠健華還公布了另一項(xiàng)II期研究的數(shù)據(jù)。2020年10月-2022年5月期間，共納入42例新診斷的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者，其中包括28例DLBCL，12例PCNSL，2例高級別B細(xì)胞淋巴瘤（HGBCL）。
在DLBCL和HGBCL患者中，有21例完成了6個(gè)周期的治療，ORR為100%，CR率為71.4%。估計(jì)的1年OS率和1年P(guān)FS率分別為100%和94.1%。此外，在非GCB-DLBCL亞組（n=17）中，CR率為84.5%。在PCNSL患者中，有7例患者完成了6個(gè)周期的治療，ORR為100%，4例患者達(dá)到CR。
42例患者均可進(jìn)行毒性評價(jià)。毒性反應(yīng)相對輕微，其中3級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少2例（4.8%），3級中性粒細(xì)胞減少（2.4%），3級血小板減少（2.4%），3級白細(xì)胞減少（2.4%）。沒有報(bào)告其他3-4級非血液學(xué)AE。沒有因AE引起的劑量調(diào)整。
本次公布的是一項(xiàng)I/IIa期研究的結(jié)果。該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的單臂臨床試驗(yàn)，共納入43例患者，旨在評估奧布替尼聯(lián)用MIL62治療復(fù)發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的療效和安全性。MIL62是天廣實(shí)和恒瑞合作開發(fā)的一款CD20單抗，目前處于III期研究階段。
截至2022年7月15日，在可評估療效的42例患者中，ORR為64.3%，包括13例CR和14例PR。此外，在DLBCL亞組（n=30）中，ORR為56.7%，包括7例CR和10例PR。中位PFS為5.8個(gè)月，9個(gè)月的ORR為71.4%，12個(gè)月的OS率為73.0%。此外，在20例對利妥昔單抗耐藥的患者中，有10例患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解，中位PFS為5.6個(gè)月。
在可評估安全性的43例患者中，發(fā)生治療緊急不良事件（TEAE）和治療相關(guān)不良事件（TRAE）的患者分別為39例（90.7%）和38例（88.4%）。20例（46.5%）患者出現(xiàn)3級或以上TEAE，其中16例（37.2%）患者出現(xiàn)TRAE，包括粒細(xì)胞減少（20.9%）和血小板減少（16.3%）。14例（32.6%）患者發(fā)生SAE，其中11例（25.6%）為TRAE。
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