導讀：6家藥企布局一覽。

我國脂肪肝患者約1.5億，且在不斷增加，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝中比較嚴重的類型。

據悉，有1.1億輕度脂肪肝患者，可以通過飲食及鍛煉好轉，但是上千萬中度重度NASH患者不能通過該方法恢復。且NASH需要終生用藥，市場規模大。

預測在2030年內，NASH將超過乙肝，成為威脅人類健康的又一殺手。預計國際NASH的市場規模，在2025年能達到350-400億美元。

不過，好消息是Madrigal公司最近披露，旨在治療NASH的新藥Resmetirom首個全球III期臨床研究積極的試驗數據，給NASH患者帶來新希望的同時，也預示著NASH領域的新藥開發即將迎來新一輪“黃金期”。

6家藥企布局一覽

• 雅創醫藥：FXR激動劑HPG-1860

雅創醫藥的HPG-1860，國內研發進度最快的FXR激動劑之一。具有高度選擇性的非膽汁酸結構的FXR激動劑。

FXR通過調控膽汁酸合成相關的基因表達，成為膽汁酸穩態的關鍵控制器。研究表明NASH疾病進展中FXR的表達下調，且FXR在炎癥調節中的作用已被廣泛關注并研究。

HPG1860在臨床前研究和早期臨床試驗中表現出卓越的FXR靶向激活特性和良好的安全性。不過，由于FXR激活劑主要改變脂肪代謝途徑，有增加血脂的副作用，因此心血管疾病患者不宜使用，即使能成功上市后市場受限。

• 歌禮制藥：FXR激動劑ASC40

歌禮制藥發布公告稱，其研發的FXR激動劑ASC42用于治療原發性膽汁性膽管炎(PBC)的一項藥物－藥物相互作用(DDI)研究臨床試驗申請，已獲得FDA批準，該研究將為后續在中國、美國和歐盟開展ASC42 III期臨床試驗提供更多支持。

不過，FXR激動劑在不同臨床試驗中，均出現劑量依賴的皮膚瘙癢和血脂異常，這些是FXR激活后的靶效應。

目前，面臨的主要挑戰是優化FXR激動劑的結構并確定最佳劑量，在減輕不良反應的同時，保持確定性的肝組織學改善和臨床療效，這是一個有待解決的兩難選擇。

• 廣東眾生藥業：ZSP1601

該企業在NASH領域布局了6個產品，分別是ZSP1601、ZSP0678、ZSYM008及RCYM001、RAY001以RAY002布局了覆蓋肝脂肪，炎癥，纖維化等不同作用靶點，并且有聯合用藥潛力的產品管線。

其中，ZSP1601已完成Ib/IIa期臨床試驗，試驗獲得了積極結果，達到了主要終點，支持ZSP1601片繼續開展IIb期臨床試驗，在國內研發進展位于第一梯隊。

• 深圳君圣泰：HTD1801

其研發的新藥全球同步開發，且已有2個品種進入到臨床II期，并獲得美國FDA的快速審評通道資格認定2項和孤兒藥認定1項。

• 拓臻生物：FXR激動劑TERN101

主要針對NASH、肝纖維化、肝細胞癌等慢性肝臟疾病的全新療法，去年成功登陸納斯達克。

TERN-101正是來自于禮來的授權許可。與其他FXR激動劑相比，TERN-101具有更好的組織特異性，在肝臟分布高，最大限度減少腸道通路的激活，從而減少瘙癢和不良脂質變化等副作用，提高了藥物的耐受性。

另外，還有SSAO抑制劑TERN-201、THR-β激動劑TERN-501、以及一款GLP-1R激動劑。

• 韓國LG-Chem VAP-1抑制劑LR20056

LG化學從國內藥捷安康獲得授權的LR20056，是一種新型、強效、選擇性和不可逆的半衰期敏感胺氧化酶（SSAO，又稱血管粘附蛋白-1（VAP-1））抑制劑，擬作為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的口服治療藥物，正在美國進行臨床I期實驗。

圖1 NASH研發十大藥企布局

圖片來源：pharmacodia global數據庫

NASH藥物研發策略

目前，NASH靶向藥物治療策略主要可以分為四大類：

第一類，靶向改善胰島素敏感性的代謝靶點，抑制參與新脂肪生成的不同酶，或改善線粒體對脂肪酸的利用；

第二類，靶向炎癥或細胞損傷靶點，抑制炎癥細胞的招募或阻斷炎癥信號傳導，減少氧化和/或內質網壓力，或抑制肝細胞凋亡；

第三類，調節膽汁酸腸道肝臟循環和信號，或改變腸道微生物群的肝腸軸靶標；

最后一類，直接針對肝星狀細胞的抗纖維化目標，減少肝臟中膠原蛋白的沉積，減少肝纖維化。表1總結了具有代表性的五款藥物。

圖2 NASH及纖維化通過臨床II期以上的藥物

圖片來源：《自然》綜述doi.org/10.1038/s41574-021-00507-z

圖3臨床實驗中的NASH代表藥物及靶點一覽

圖片來源：Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology,18(6),373-392.

靶向膽汁酸受體

研究發現，膽汁酸作為信號分子與受體結合，在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ發生、進展和消退中起關鍵作用。２０１５年ＦＬＩＮＴ試驗中期結果“奧貝膽酸（ＯＣＡ）通過激活法尼醇Ｘ受體（ＦＸＲ）可以降低ＮＡＳＨ患者的ＮＡＦＬＤ活動性評分（ＮＡＳ）及纖維化“程度”引起業界關注。

FXR激動劑奧貝膽酸，雖然已在臨床III期研究中達到FDA設定的臨床終點。但其是否能夠被批準上市，尚有很大的不確定性。

更重要的問題是：是否值得繼續開發更好的FXR小分子激動劑？答案似乎是肯定的，但擺脫騷癢這樣的副作用，也可能只是研究者的一廂情愿。

加上其它可能的肝毒性，這就限制藥物能使用的劑量，其總體療效就很有限。最近發布了兩個FXR激動劑，EDP-305和MET409的臨床II期數據，但瘙癢仍然是很大的問題。

2019年9月25日，Enanta Pharmaceuticals發布了另一個FXR激動劑，EDP-305的臨床2a研究（ARGON-1）數據。該研究測試了兩個劑量（1mg和2.5mg）的EDP-305，高劑量組的肝酶水平下降了28單位/升，而安慰劑組下降了15單位/升。結果剛剛超過有統計學意義的閾值，與OCA臨床測試中減少28單位/升的指標一致。

接受高劑量EDP-305的患者肝脂肪（MRI-PDFF）在統計學上顯著減少。45%受試者是MRI-PDF應答者，即取得≥30%的脂肪減少。EDP-305也表現出強大的靶標參與度，如C4的減少以及FGF-19和ALP的增加；也觀察到了GGT的強力降低。

總體而言，EDP-305總體上是安全的，大多數與治療相關的不良事件（TEAEs）是輕度至中度。最常見的（≥5%）包括瘙癢（pruritus），胃腸道（GI）相關癥狀（惡心，嘔吐，腹瀉），頭痛和頭暈。

迄今為止，在所有研究中，在400多個接受EDP-305的受試者中，都觀察到了一致的安全性特征。至于EDP-305在這個為期12周的臨床2a研究中的耐受性，則不令人樂觀：

在2.5mg劑量組中，大約51%的受試者存在瘙癢，而在1mg手臂中，低于10%的受試者出現瘙癢；大多數瘙癢是輕度或中度。因瘙癢導致的停藥率分別為1.8%（1 mg劑量組）和20.8%（2.5 mg劑量組）。在2.5mg劑量組中，所有停藥都是由于中度瘙癢。

2020年8月27日，位于美國加州圣地亞哥的Metacrine，Inc.，發布了為期12周的隨機，安慰劑控制的MET409臨床1b研究最終的積極結果，MET409是該公司的非膽汁酸FXR激動劑，用于治療NASH。

靶向PPARs

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)，是核激素受體超家族的配體依賴性轉錄因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ三種亞型。其中，PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩態的調節，而PPAR-β/δ的激活增強了脂肪酸代謝。

PPARγ激動劑吡格列酮可在改善胰島素抵抗基礎上促進脂肪重新分布，減輕肝脂肪變性、炎癥和肝纖維化。

PPARα和PPARγ激動劑saroglitazar于2020年3月在印度獲批上市，用于治療非肝硬化NASH，是全球首個獲批用于NASH治療的藥物，其既可減少肝內脂肪含量，降低肝酶水平，又可通過調節糖脂代謝降低心血管疾病危險因素，適用于合并他汀類藥物不能控制的糖尿病和高脂血癥的NASH患者。

近期，印度研究報告，saroglitazar(4mg/d)治療9個月可降低NAFLD患者的血清總膽固醇和肝酶水平，改善肝臟硬度。臨床研究顯示，PPARα和PPARδ雙重激動劑elafibranor和泛PPAR激動劑lanifibranor等均可降低NAFLD患者的血脂水平和改善肝臟組織病理學。

但這個靶點最近也是困難重重：蘇州澤璟暫停“ZG0588非酒精性脂肪性肝炎適應癥臨床前研究、臨床研究及藥學研究”項目的原因中就強調：PPAR激動劑在治療NASH的臨床研究中療效低于預期，如2020年5月，Genfit公司宣布其PPAR激動劑elafibranor治療非酒精性脂肪肝（NASH）的III期臨床研究未能達到預先設定的主要終點。

靶向肝臟特異性甲狀腺受體（THRs）

甲狀腺激素調節肝臟甘油三酯和膽固醇代謝的很多過程，甲狀腺受體的兩種亞型THRα和THRβ在大多數組織中都有表達，其中THRβ是在肝臟中表達的主要形式，選擇性更高。

Resmetirom是目前在NASH適應癥上研發進展最快的THRβ激動劑，今年1月底，上文提到的Madrigal Pharmaceuticals宣布藥物在III期研究中達到了主要終點和關鍵的次要終點，患者肝臟脂肪和致動脈粥樣硬化的脂質實現了“顯著的、臨床相關的”減少，且安全性良好。

圖4 Resmetirom優化合成路徑

圖片來源：J.Med.Chem.2014,57,3912-3923

國內公司自主研發的產品中，進展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已經在美國啟動了單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯合用藥的II期臨床。

靶向GLP-1受體

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，屬于腸促胰島素類似物，已被廣泛用于2型糖尿病的治療。越來越多的證據發現，這類藥物可改善NASH患者的肝臟脂肪含量。

司美格魯肽用于320名NASH患者的II期多中心研究結果顯示，在所有劑量組中均達到NASH消退和肝纖維化未惡化的主要終點。另外，GIP和GLP-1受體雙重激動劑替爾泊肽的II期研究證實了藥物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3標志物降低。

國內的先為達生物專注于研發慢性代謝性疾病的創新藥物，有多款GLP-1受體激動劑產品在進行NASH適應癥的研究。去年底，該公司將一款臨床前長效GIP受體激動劑項目的全球開發和商業化權益授權給賽諾菲。

靶向ACC

GS-0976(firsocostat)是一款肝乙酰輔酶A羧化酶(ACC)直接抑制劑，吉利德引自Nimus。另一在研的此類藥物是輝瑞公司的ACC1/2雙重抑制劑PF-05221304（clesacostat）。

這兩個藥物均在包括中國在內的多個國家開展治療NASH的II期研究，初步研究顯示了積極結果，但都發現甘油三酯升高這一主要的不良事件。

聯合用藥探索

NASH發病機制復雜，單一藥物的臨床研究有些未能顯示出顯著的組織學改善，且高劑量應用時會出現耐受性問題。因此，目前也有不少聯合用藥的研究正在開展，以提高療效，減輕潛在的耐受性問題，并提高依從性。

吉利德開展了非甾體FXR激動劑cilofexor(GS-9674)和ACC抑制劑firsocostat(GS-0976)聯用的II期研究。早期研究顯示，聯合用藥可以降低患者的肝脂肪，但是對于有嚴重肝纖維化（F3-F4期）的患者，未達到改善纖維化的主要終點。不過，研究達到了多項次要終點，包括NAS積分的改善。

吉利德于去年下半年和諾和諾德合作，啟動了諾和諾德GLP-1受體激動劑semaglutide與cilofexor和firsocostat固定劑量復方三藥聯合的IIb研究。

此外，輝瑞和諾華也在包括中國在內的多個國家開展了兩藥聯合治療NASH的II期研究。輝瑞的組合為ACC抑制劑PF-05221304聯合DGAT2抑制劑PF-06865571（ervogastat），諾華為FXR激動劑tropifexor聯合SGLT1/2抑制劑LIK066（licogliflozin）。不過，鑒于諾華已經終止了兩項tropifexor的研究，該聯合研究也面臨終止風險。

小結

對于新藥開發來說，雖然NASH市場巨大，但也是一個深不見底的黑洞：已有多款藥物研發失敗，且這個名單還在不斷增加中，很多藥物都是在進入晚期臨床研究后宣告失敗。

道阻且長，行則將至；行而不輟，未來可期！期待國內外創新藥企，在NASH領域的快速崛起。

參考資料：

1、自然子刊綜述：Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis

https://www.nature.com/articles/s41575-020-00408-y

2、Madrigal公司resmetirom介紹 https://www.madrigalpharma.com/our-programs/resmetirom/

Targeting progression of liver damage in NASH(astrazeneca.com)

3、NASH在研新藥分析 http://www.phirda.com/artilce_28446.html?cId=1

4、非酒精性脂肪性肝病的藥物治療進展

http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.033?viewType=HTML

5、歌禮醫藥NASH管線 https://www.gannexpharma.com/portal/list/index/id/9.html

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