導讀：Claudin18.2靶點，是體現(xiàn)中國創(chuàng)新藥行業(yè)崛起的一面鏡子。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內當前有50余款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段；該靶點不僅入局者眾，參與角逐的技術路線更是多樣，包括單抗、雙抗、ADC和CAR-T。

悄然間，國內藥企已經主導了Claudin18.2靶向藥這一研發(fā)領域。在體現(xiàn)創(chuàng)新實力提升的同時，Claudin18.2靶點也體現(xiàn)了國內藥企的擔當所在。

創(chuàng)新藥研發(fā)向來九死一生，Claudin18.2靶點更是如此。在今年11月份之前，全球還沒有一款Claudin18.2靶向藥踏過3期臨床。

換句話說，該靶點的成藥性尚未得到確證。入局的眾多國內藥企，都可能面臨血本無歸的局面。

好在，Claudin18.2靶點“是否能夠成藥”的問題，日前終于有了答案。

11月17日，日本藥企安斯泰來宣布，其Claudin18.2抗體IMAB362首個三期臨床成功：

針對Claudin18.2陽性/HER2陰性的復發(fā)性轉移性胃癌患者，IMAB362化療組合不僅達到無進展生存期主要終點，同時達到總生存期的次要終點。

率先沖出重圍的安斯泰來，徹底打消了市場關于Claudin18.2靶點能否成藥的疑慮，也宣告了國內藥企的努力不會白費。

值得關注的是，Claudin18.2靶點的未來，大概率屬于國內藥企。因為IMAB362分子存在缺陷，雖然拿下FIC桂冠，卻難以抵擋后來者的沖擊。

那么，未來哪家國內藥企能夠勝出？

 01 

種子選手

雖然Claudin 18.2靶點專為靶向藥研發(fā)而生，但要想研發(fā)一款成功的Claudin18.2靶向藥卻不容易。藥企們面臨的一大障礙，是靶向藥的選擇性問題。

因為Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在細胞外結構域中豐富表達，且與Claudin18.2僅相差8個氨基酸。

這導致，一旦靶向藥對Claudin18.2的選擇性不夠，就容易錯誤的與Claudin18.1結合，影響藥物治療效果的同時，還會對人體帶來較強的副作用風險。

畢竟，Claudin18.1與Claudin18.2不同，除了在腫瘤細胞上表達外，還廣泛分布于人體的正常細胞中。

依此看，在國內眾多入局Claudin18.2靶向藥研發(fā)的藥企中，有希望脫穎而出的種子選手大致需要符合兩個條件：

一是具備高選擇性分子研發(fā)能力，證明其未來具備可能性；二是至少擁有具備說服力的臨床數(shù)據(jù)的驗證，如果沒有足夠多的數(shù)據(jù)，問題就暴露不出來。

目前，同時符合兩大基準的種子選手，暫時只有創(chuàng)勝集團和科濟藥業(yè)。

創(chuàng)勝集團的TST001是一款單抗，其通過獨特的表位設計，僅與Claudin18.2結合，而不與Claudin18.1結合。

由于TST001是全球進展第二的Claudin18.2靶向藥，安全性和療效數(shù)據(jù)已得到充分驗證。

2022年ESMO大會上，創(chuàng)勝集團公布了TST001聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌一線治療的中期數(shù)據(jù)：

根據(jù)RECIST1.1標準，15例可測量病灶的患者疾病控制率高達100%，其中73.3%的患者腫瘤呈現(xiàn)部分緩解。

根據(jù)RECIST1.1標準，部分緩解指的是“腫瘤病灶直徑之和，比基線水平減少至少30%”。這是實體瘤療效評價標準中的關鍵指標，說明患者對治療有積極響應。因此，中期數(shù)據(jù)中73.3%的緩解率，代表著更多的患者，有可能從治療中實現(xiàn)生存獲益。

在實現(xiàn)更高緩解率的同時，TST001的安全性也極為出色：

治療中出現(xiàn)的不良事件（無論有無因果關系），超過80%為輕微的1-2級，且主要是惡心、嘔吐、貧血等可控反應，并沒有導致停藥情況的發(fā)生。

這些數(shù)據(jù)無疑表明，TST001已具備成為種子選手的能力。

科濟藥業(yè)的CT-041則是一款CAR-T療法。CT-041由經融合了人源化的抗Claudin 18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細胞組成，具備有效靶向及消除在細胞表面表達Claudin 18.2的腫瘤細胞的可能。

目前，CT-041針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的研究，已經處于確證性Ⅱ期臨床實驗。若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，CT-041也將成為潛力黑馬。

除此之外，包括信達生物等一眾選手，也在埋頭前進。眾多國內各位種子選手正躊躇滿志，向Claudin 18.2靶點的至高點發(fā)起沖擊。

 02 

虎口奪食

面對IMAB362這個暫時性的領先者，國內企業(yè)各有競爭策略。不同選擇，根植于這些公司過往經驗，可調動資源和對自身產品的信心。

大部分企業(yè)選擇從末線治療做起，比如科濟藥業(yè)的CT-041或康諾亞的Claudin 18.2 ADC藥物CMG901等。

也可以理解，對于新療法來說，末線治療是最合適的切入點，這既符合倫理也最保險。

但對于腫瘤藥物來說，只有成為一線療法面向更多患者，才能最大程度證明其價值所在。因此，全球重磅炸彈藥物的研發(fā)路徑相對一致，經過多年臨床試驗，實現(xiàn)從末線再到一線的擴展。

一線療法，必然也是Claudin18.2靶向藥的至高點。也正因此，安斯泰來的單抗藥物IMAB362，從一開始就選擇聯(lián)合化療沖擊胃癌一線療法。

部分國內藥企沒有避其鋒芒，而是選擇虎口奪食，比如創(chuàng)勝集團的TST001。

正如上文提及，TST001正在開展聯(lián)合CAPOX，作為晚期或轉移性胃癌、胃食管連接部癌一線治療的臨床研究，且進度全球第二。目前，TST001該研究的中美III期臨床試驗正處于計劃階段。

與此同時，TST001又和胃癌新晉一線療法O藥展開聯(lián)合攻堅，形成了差異化布局。

值得注意的是，創(chuàng)勝集團是全球首家開展Claudin18.2/PD-1/化療聯(lián)合療法的公司，有望引領下一輪一線胃癌治療領域的方案，拉開與其它選手的差距。

就現(xiàn)狀而言，安斯泰來的IMAB362/化療組合，能否挑戰(zhàn)O藥/化療組合，還有待進一步的臨床數(shù)據(jù)披露。根據(jù)安斯泰來披露的2期臨床數(shù)據(jù)：

針對Claudin18.2高表達人群，IMAB362/化療組合有一定優(yōu)勢（非頭對頭），但鑒于Claudin18.1、Claudin18.2的蛋白質序列重合度高達92%，因此篩選出真正的Claudin18.2高表達患者仍是一大挑戰(zhàn)，這是影響該療法“成績”的一個變數(shù)。

相對而言，同樣是挑戰(zhàn)O藥/化療組合，創(chuàng)勝集團的TST001/O藥/化療組合勝算更大。

一直以來，PD-1抑制劑的療效，都受到患者PD-L1表達量的制約。患者PD-L1表達量越高的群體，臨床獲益情況越明顯；反之，則獲益情況越差。

這也是O藥/化療組合，在一線治療胃癌過程中的BUG所在。

雖然，O藥/化療組合對該群體所有患者都有效果，但對PD-L1低表達（CPS<5）患者群體，獲益風險比存在爭議。

針對低表達患者群體，O藥/化療聯(lián)合療法的生存獲益有所下降，而風險（副作用）則會相應提升（約10%）。

也正因此，歐盟雖然批準O藥/化療一線治療胃癌，但僅限于PD-L1 CPS ≥5的患者；日本批準O藥/化療一線治療胃癌沒有限定群體，但規(guī)定PD-L1在CPS<5或未知的情況下，應考慮患者的整體健康狀況和獲得后續(xù)治療的機會，再決定使用O藥/化療或單獨使用化療的治療手段。

而大部分Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者，都屬于PD-L1低表達患者。一項在中國展開的研究顯示， 約80%的Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

這意味著，強悍的O藥/化療組合，在一線治療Claudin18.2陽性胃/胃食管腺癌患者過程中，充滿著變數(shù)。

正是基于此，創(chuàng)勝集團開展了TST001聯(lián)合O藥的一線治療胃癌的臨床研究。

理論上，Claudin18.2靶向藥可促進T細胞浸潤和抗原遞呈，從而提高免疫檢查點抑制劑的療效。

的確如此，在臨床前模型中，創(chuàng)勝集團的TST001在加入PD-1抑制劑及化療后，就產生了協(xié)同效應。

這一結果，無疑表明TST001/O藥組合有望解決O藥/化療一線治療胃癌存在的局限性，為那些可能無法從抗PD-（L）1治療中受益的患者，提供治療新選擇。

綜合來看，在一線胃癌領域圍追堵截，另辟蹊徑的創(chuàng)勝集團，面臨的變數(shù)或許也會更小。

03 

決勝極限

對于一款創(chuàng)新藥來說，能否給更多患者帶來治療選擇，是衡量其價值的唯一要素。

就Claudin18.2靶向藥物而言，判斷誰能更上一層，首先要看能否坐穩(wěn)一線療法，這是最基礎的競爭力；其次要看能否覆蓋中表達，甚至低表達患者，這是決定天花板高低的最核心因素。

IMAB362的缺陷在于，其分子親合力較弱，導致療效受到患者腫瘤細胞Claudin18.2表達比例的牽制，只對高表達患者有效。

根據(jù)ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌一線治療的三期臨床，針對的只有Claudin18.2高表達（≥ 75%）患者。

而在所有實體瘤中，Claudin18.2高表達患者僅占33%—37%；在患者群體規(guī)模最大的胃癌領域，高表達患者占比更是僅有20%左右。

顯而易見，Claudin18.2靶點爭奪戰(zhàn)中，只有滿足低表達患者的臨床需求，才更具臨床價值。

目前來看，國內藥企脫穎而出的關鍵，是“優(yōu)化”分子的技術實力。

比如，創(chuàng)勝集團的TST001，通過不同的表位設計、降低抗體Fc區(qū)域的巖藻糖含量兩大舉措，使其抗體具備與腫瘤細胞更高的親和力、和NK細胞更好的結合效率的兩大潛在優(yōu)勢，最終擁有滿足低表達患者、超越IMAB362的潛力。

如下圖所示，根據(jù)創(chuàng)勝集團研究，TST001的ADCC活性顯著優(yōu)于IMAB362。

這一優(yōu)勢讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達患者的可能。如下圖所示，根據(jù)今年9月創(chuàng)勝集團在ESMO公布的臨床數(shù)據(jù)，TST001針對中表達患者效果同樣突出。

與此同時，創(chuàng)勝集團表示，未來還會在低表達患者中展開臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達患者，無疑能夠超越IMAB362，做到全面領先。

當然了，不僅是創(chuàng)勝集團，國內其它藥企均有機會通過自身能力，設計出戰(zhàn)斗力更強的分子，上演后來居上的好戲。

信達生物布局多個技術路線的目的就在于此。目前來看，其Claudin18.2/CD3雙抗IBI389或有一定潛力。

IBI389“一只手臂“結合腫瘤細胞上表達的Claudin18.2，“另一只手臂”結合T細胞上的CD3，或具有高效率和高選擇性殺傷Claudin18.2腫瘤細胞的能力。

臨床前結果表明，在Claudin18.2低表達的細胞系中，IBI389仍能與腫瘤細胞結合，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應。

這意味著，IBI389后續(xù)有望覆蓋Claudin18.2中低表達人群，擴大潛在獲益人群范圍。當然了，IBI389能否達到目的，還需經過人體臨床研究的檢視。

參考海外藥企研發(fā)歷史，不管任何“技術”都存在變數(shù)。比如，在今年完成1期臨床之后，安進的Claudin18.2/CD3雙抗AMG 910已經悄悄的從公司管線中“消失”。市場推測，安進的AMG 910或許遇到了安全性問題。

總體而言，如何基于自身技術實力，改造出更優(yōu)效的分子，以觸達更廣泛的患者群體，也是所有管線還處于早期階段的國內藥企面臨的挑戰(zhàn)。

當然了，不管怎么說，隨著安斯泰來證明了Claudin18.2靶點的成藥性，Claudin18.2靶向藥物市場正超預期發(fā)展，具備競爭優(yōu)勢的公司，終究會跑得越來越快。

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