導讀：PROTAC還能行嗎？

前有乳腺癌重磅口服SERD新藥獲得優先審評，后有輝瑞/Arvinas提前披露ARV-471臨床數據，20億美元新藥能否為難治型乳腺癌帶來奇跡？

日前，原本應該在12月8日圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）會議上發布的治療用于治療局部晚期或轉移性 ER 陽性乳腺癌的雌激素受體蛋白降解劑ARV-471 臨床2期擴展結果，因為網站失誤提前發布了相應的完整數據演示。

隨后，Arvinas 公司亡羊補牢，召開電話會議通報 ARV-471在可評估患者中達到 38% 的臨床獲益率，并在其臨床 2 期擴展試驗（VERITAC）中繼續顯示良好的耐受性。

但這個結果并不算特別理想，沒能打動投資者，最近5天Arvinas股價反而受此影響下跌了25%，但基于這些二期臨床數據輝瑞還是強調： “這些數據給予了我們啟動兩項臨床三期試驗所需的信心” 。

圖1 Arvinas股價最近5天趨勢（截圖來源：百度股市通）

作為PROTAC先鋒，ARV-471備受關注，被很多人視為風向標。本次公布的臨床數據，ARV-471表現究竟如何？

雌激素受體陽性乳腺癌

周海濱教授團隊在論文中提到：乳腺癌患者中，約有70%的患者表現為ER陽性，因此雌激素受體對于ER陽性乳腺癌是一個非常重要的靶點。

從20世紀70年代發現至今，他莫昔芬是一種靶向 ER 的選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，通過拮抗 ER 對乳腺癌細胞的增殖具有抑制作用。然而由于他莫昔芬對其他組織中的ER同時還具有激動活性，導致部分患者不僅會增加患子宮內膜癌風險，而且還會隨著他莫昔芬的長期使用產生耐藥現象，同時伴隨有乳腺癌發生轉移的風險。

為了克服這些問題，選擇性雌激素受體下調劑(selective estrogen receptor down-regulators, SERDs)作為新一代ER陽性乳腺癌治療藥物應運而生。

進一步研究發現SERDs不僅能夠拮抗ER, 還能夠降解ER, 進而通過降低ER蛋白表達水平來抑制ER信號通路，達到抑制乳腺癌細胞增殖的作用，這一不同于SERMs的作用機制能夠克服乳腺癌耐藥性問題。

目前，氟維司群是唯一獲批用于臨床的SERDs藥物。迫切需要開發新一代SERDs藥物以降低耐藥和復發的可能性。

新一代SERD相繼迎來突破

而氟維司群這類藥物是蛋白降解的疏水標簽技術(hydrophobic tagging, HyT)的一個原始模型，其在與ER結合后，結構中的長烷基疏水側鏈部分從與ER的結合口袋中伸出，影響ER蛋白結構中的螺旋-12定位, 使得ER蛋白表面疏水性增加, 蛋白穩定性降低, 從而被26S蛋白酶體降解, 然而其口服生物利用度差, 限制其在臨床上的廣泛應用。

為了克服氟維司群在臨床使用中的局限性, 研究人員正在開發新的、具有高口服生物利用度的SERDs化合物。到目前為止, 已有部分候選SERDs進入臨床試驗評估階段。

圖2 兩類降解雌激素受體藥物機理示意圖

來源：參考資料1

 比如阿斯利康（AstraZeneca）雌激素受體降解劑 (SERD)口服藥物 camizestrant 在 2 期試驗中獲得了勝利。

要知道這一領域羅氏和賽諾菲都曾遭遇挫折。羅氏 giredestrant 的 2 期試驗和賽諾菲 amcenestrant 的 2 期和 3 期研究均未顯示療效。而阿斯利康似乎解決了藥物選擇性問題，據SERENA-2臨床研究的結果表明，在既往接受過內分泌治療的激素受體陽性晚期乳腺癌患者中，與氟維司群相比，camizestrant達到了改善無進展生存期 (PFS) 的主要目標。在患有晚期乳腺癌的絕經后女性患者中測試了 camizestrant，兩種劑量75 和 150 mg結果優于此類乳腺癌的標準二線療法的氟維司群500 mg。據分析SERD 藥物市場每年可能高達價30 億美元。

另外，今年8月美納里尼集團/Stemline Therapeutics引進的SERD新藥，近期美國FDA已接受公司關于口服艾拉司群（elacestrant）的新藥上市申請（New Drug Application），用于ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌患者。FDA已批準該申請獲優先審評，并指定2023年2月17日為PDUFA日期。此次NDA提交基于先前于2021年10月20日公布的EMERALD研究3期積極數據。與氟維司群（Fulvestrant）或芳香化酶抑制劑選項的標準治療方案（SoC）相比，EMERALD均達到了它的兩個主要終點：總體人群中的無進展生存期（PFS）和雌激素受體1（ESR1）突變亞組中的無進展生存期。

ARV-471表現如何？

ARV-471 是一種研究性、可口服生物利用的 PROTAC 蛋白降解劑，旨在專門靶向和降解雌激素受體 (ER)，用于治療局部晚期或轉移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者。

該藥初期嘗試了多種E3 binder，最后由于成藥性的問題放棄了結合VHL的結合子，換成了目前進入臨床最常用的可以結合CRBN的來那度胺結合子。而ARV-471的另一端結合雌激素受體的配體和中間連接子從柔性優化到剛性，從長鏈優化到短鏈的優化最終得到了口服有效的臨床小分子結構。

圖3 ARV471 藥物化學進化路線

來源：參考資料2

在臨床前研究中，ARV-471 在腫瘤細胞中表現出近乎完全的 ER 降解，在多個 ER 驅動的異種移植模型中作為單一藥物給藥時可誘導強烈的腫瘤縮小，并且與氟維司群相比表現出優異的抗腫瘤活性，既可以作為單一藥物，也可以與CDK4/6抑制劑聯合使用。

2021年7月，Arvinas宣布與輝瑞公司就ARV-471的共同開發和商業化展開全球合作，合作金額超過20億美元；而且Arvinas 和輝瑞將平分全球開發成本、商業化費用和利潤。今年8 月， ARV-471（代號：PF-07850327）在中國申報臨床。

圖4 2021年資料顯示， ARV-471抗腫瘤效果顯著。

來源：參考資料2

最后再來看下11月22日提前公布的ARV-471 II期VERITAC隊列擴展部分的初步結果：在 VERITAC 試驗中，ARV-471 顯示出良好的耐受性，臨床獲益率為 38%（總人數 n=71）。截止到2022 年 6 月 6 日，以 200 毫克（患者數=35）和 500 毫克（患者數=36）給藥的 ARV-471 表明：

接受CDK4/6 抑制劑治療過的患者的抗腫瘤活性，所有患者的 CBR 為 38%（總患者人數=71），突變ESR1腫瘤患者（總患者人數=41）為 51.2%。

所有可評估患者的初步中位無進展生存期 (mPFS) 為 3.7 個月，這是一個關鍵的次要終點，突變ESR1腫瘤患者(n=41) 為 5.7 個月。

良好的耐受性，大多數與治療相關的不良事件 (TRAE) 報告為 1 級或 2 級。不良反應主要是1/2級。有5例患者經歷了3/4級治療相關不良反應。因不良反應影響，200mg組中有1例患者選擇停藥，500mg組中也有2例停藥和3例劑量減少。

圖5 患者的ER降解數據。ER降解并不像我希望的那樣徹底，但這只是200毫克組的數據。

來源：Arivnas官網

圖6 主要終點數據

來源：Arivnas官網

不過，在44例患者中，只有2例患者達到部分緩解，沒有患者實現完全緩解。

另外ARV-471針對 ESR1基因為野生型的患者療效較弱，可能減小市場的廣度。

此外，存在潛在的安全問題也不能忽視。而且并不明顯優于其他SERD類藥物。不過筆者覺得，股票的大幅下跌有些太悲觀了。作為第一款有望進入臨床三期的PROTAC藥物關鍵數據都與今年早些時候公布的數據非常吻合。關鍵讓我們一起期待下個月阿斯利康SERD的數據吧！無論如何對ER陽性的乳腺癌患者來說未來可期。

參考資料：

1. 中國藥科大學駱國順靶向雌激素受體PROTAC綜述：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523420306619

2. Arvinas官網關于ARV471的介紹PPT：https://ir.arvinas.com/static-files/7a4db470-3d7f-4d4b-98a4-481b8c573169

3. PROTAC連接子相關綜述：Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review - PubMed (nih.gov)

4. 11月22日公布的最新ARV471臨床數據：Arvinas Announces ARV-471 Achieves a Clinical Benefit Rate of 38% in Evaluable Patients and Continues to Show a Favorable Tolerability Profile in its Phase 2 Expansion Trial (VERITAC) | Arvinas

5. 美納里尼集團/StemlineTherapeutics引進的SERD新藥相關新聞：https://www.menarini.com/en-us/news/news-detail/menarini-groups-elacestrant-granted-priority-review-by-the-us-fda-for-patients-with-erher2-advanced-or-metastatic-breast-cancer

6. 羅氏和賽諾菲遭遇挫折后，阿斯利康獲得口服SERD勝利的相關報道：