Science丨抗抑郁藥物新突破——快速起效，副作用更小！

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大量研究表明，抑郁癥并不僅僅是心理層面的異常，常常還伴隨著腦內神經遞質的失調。針對這些靶點，科學家們已開發了一些抗抑郁藥物，但存在起效慢、對部分患者并不適用且副作用大等問題。近期，Science 期刊上一篇文章針對 nNOS 會在特定腦區與 SERT 耦聯這一特性，提出一種更快速起效且副作用更低的抗抑郁藥物開發方案，快跟 T 仔一起領略一下吧！

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研究背景

抑郁癥是現代社會的最常見的一種心理疾病。據中國精神衛生調查統計，抑郁癥在我國發病率高達 6.7% ，也就是說每 15 個人中就有一人受到抑郁癥的困擾。

抑郁癥以連續且長期的心情低落為主要臨床特征，嚴重者甚至出現自殺傾向和行為。

目前普遍認為，抑郁癥的發病原因是大腦內?5-羥色胺 (5-HT) 、去甲腎上腺素 (NE) 、多巴胺 (DA) 等神經遞質的功能下降或異常?，導致情緒調節機制失靈，而增加突觸間隙 5-羥色胺濃度起到抗抑郁的作用，是目前抗抑郁藥物開發的主要方向，也被稱為“單胺假說“。?

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臨床上的一線治療藥物主要包括：

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選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）

代表藥物：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭

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5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

代表藥物：文拉法辛和度洛西汀

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去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）

代表藥物：米氮平

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然而目前最經典的基于“單胺假說”為理論基礎開發的氟西汀，由于大腦突觸與腦干中相反的負反饋機制互相平衡，需要3~4周才能起效，且僅對部分患者起效，甚至還會加重部分患者的癥狀。與此同時，還具有惡心、失眠、易激動等副作用。

因此，能夠快速起效且副作用更小的新一代抗抑郁藥物的開發是目前的研究重點。

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2022?年 10 月 27 日，南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院周其岡、朱東亞、厲廷有團隊在?Science?期刊上發表文章 “?Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN?” 發現解開 SERT-nNOS 耦聯作用能夠發揮快速抗抑郁作用。

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▲原文截圖

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中縫背核 (DRN) 是大腦中 5-羥色胺的主要來源。5-羥色胺主要通過與神經突觸上的受體結合發揮作用。而 DRN 中的??5-羥色胺/ 5-羥色胺_1A自受體?與大腦皮層和海馬體中的?5-羥色胺/突觸后 5-羥色胺異受體?具有完全相反的作用。

目前開發的靶向 5-羥色胺轉運體 (SERT) 的抗抑郁藥物在增加突觸間隙5-羥色胺濃度的同時，也會增加 DRN 的 5-羥色胺自受體數量，引起起效延遲和治療抵抗等問題。

本研究發現，位于?DRN?的 SERT 受到?神經元一氧化氮合酶 (nNOS)?的調控。與對照組相比，抑郁小鼠 DRN?腦區?nNOS-SERT 復合物濃度顯著升高，細胞表面 SERT?水平降低，細胞間 5-羥色胺濃度升高。而當 nNOS 被敲除后，小鼠細胞表面 SERT 水平升高，表現出抗抑郁行為。這提示了若能解開 SERT-nNOS 的偶聯作用，即可跳過 5-羥色胺自受體脫敏的步驟，實現快速抗抑郁的作用。

?▲?DRN 中的 SERT-nNOS 耦合水平促進抑郁樣表型

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基于上述發現，研究團隊合成了一種可以通過血腦屏障快速起效的抗抑郁先導化合物ZZL-7。

電生理實驗發現 ZZL-7 能夠增加 5-羥色胺能神經元的神經放電頻率。在正常小鼠中 ZZL-7 能夠減少 SERT-nNOS 復合物并增加細胞表面 SERT 水平，發揮快速的抗抑郁作用。

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?▲?具有快速抗抑郁作用的小分子藥物 ZZL-7 的研制

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研究表明 ZZL-7 在注射 2 小時后即可發揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應用。并且有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于 5-羥色胺自身受體脫敏的缺陷，有望成為全新一代抗抑郁藥物的候選藥物。

這一全新快速抗抑郁靶點的發現，對抑郁癥經典理論“單胺假說”具有革新意義。該成果也被?Science?期刊給予高度評價，被列為“亮點工作”（Hightlight），認為這是“單胺假說”提出近 60 年來，繼經典抗抑郁藥氟西汀被發現 50 年后，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。

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參考文獻：

[1] Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN.Science. 2022;378(6618):390-398. doi:10.1126/science.abo3566