HER2（human epidermal growth factor receptor 2）是一個發現較早的致癌基因，1984年被Schechter等發現；1998年曲妥珠單抗（Trastuzumab）FDA獲批，用于HER2強陽性乳腺癌的治療；再到2007年GSK首個小分子拉帕替尼（Lapatinib）批準上市；2012年第二個HER2抗體羅氏開發的帕妥珠單抗（Pertuzumab）批準上市；2013年第一個ADC藥物T-DM1（trastuzumab emtansine）上市；接著相繼有一系列小分子、生物類似藥批準上市；2019年阿斯利康和第一三共的ADC藥物DS-8201獲得批準將HER2靶點ADC推向了新的高潮，特別是在今年的ASCO大會上DS-8201表現出了在HER2低表達乳腺癌患者中的治療潛力，更是成為了HER2靶點研發的一大里程碑事件。
HER2靶點結構與通路
HER2是一種185kDa跨膜糖蛋白，屬于人表皮生長因子受體家族（ErbB家族），該家族由EGFR、HER2、HER3和HER4四個高度同源的蛋白成員組成，控制細胞生長、存活分化和遷移。與其他RTK一樣，HER受體是由三個結構域組成：胞外配體結合域（ECD）、短跨膜區和胞內酪氨酸激酶結構域。HER受體的ECD由四個Domain（I-IV）組成。Domain II和IV參與同源和異源二聚化，而Domain I和III具有與配體結合的能力。與其他三個成員不同的是，HER2本質上是一種孤兒受體，缺乏特異性配體，是唯一一個可以與其他成員形成二聚體，導致細胞質結構域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號通路，從而觸發調節細胞增殖和存活信號通路的受體。
目前人們已經發現，HER2蛋白的異常表達與多種腫瘤的發生發展和不良預后密切相關。例如，在大約20%的乳腺癌（HER2陽性乳腺癌）中，HER2過度表達，并且與更具侵襲性的疾病和不良預后有關。另外，HER2過表達、擴增和突變也在多種其他實體瘤得到確認，包括胃癌和胃食管交界處（GEJ）癌、膽道癌（BTC）、結直腸癌（CRC）、非小細胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌等，發病率從子宮癌的>50%到NSCLC的2%左右不等。不過，目前在HER2靶點上研究最多的方向還是用于乳腺癌治療。
目前，獲得國內外藥監部門批準的針對HER2的靶向藥主要有3大類：第一類是針對細胞內激酶部分的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），包括拉帕替尼、來那替尼、圖卡替尼等；第二類是針對細胞外部分的大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、伊尼妥單抗等；第三類是抗體藥物偶聯物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）、維迪西妥單抗等；
表1 已上市HER2靶點的藥物
數據來源：cortellis
前面有提到，HER2包括三個結構域：胞外配體結合域（ECD）、短跨膜區和胞內酪氨酸激酶結構域，其ECD共630個氨基酸，包含4個Domain（Domain I–IV）。經大量研究發現，抗體與HER2不同的Domain結合后，發揮作用的機理和生物學功能不完全相同，這也給了HER2靶點新的開發思路。例如HER2靶點經典的曲妥珠和帕妥珠單抗所結合的Domain就不同，曲妥珠單抗通過與HER2的細胞外近膜的ECD4結合，導致HER2信號傳導抑制；帕妥珠單抗與HER2的ECD2結合，阻止與HER2和HER3的同源二聚化和異源二聚化。當曲妥珠與帕妥珠聯合用藥時，可以通過雙重阻斷HER2信號產生協同作用，達到比單個抗體更好的療效。
針對HER2 ECD 不同Domain作用不完全相同的思路，臨床上已有企業開始研發HER2的雙表位雙抗。如Zymeworks 公司開發的III期雙抗項目Zanidatamab，它是與HER2 ECD2和ECD4結合，目前美國FDA已經授予了Zanidatamab 突破性療法認定，及治療膽管癌、胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格，多項臨床試驗均在進展中，已公布的臨床試驗結果來看，Zanidatamab 表現出了積極療效，且總體耐受性良好。類似的針對ECD2和ECD4進行雙表位雙抗開發還有康寧杰瑞KN026、天廣實的MBS301、軒竹生物的KM257等。
除了ECD2和ECD雙表位雙抗思路，三生國健針對HER2的ECD3進行了新的嘗試，開發的新抗體612（19H6-Hu）已進入臨床，該抗體特異性結合于HER2 ECD3區域，與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗都不交叉，而且它的生物學功能也和曲妥珠單抗、帕妥珠單抗不完全一樣，612對EGFR也有抑制作用，與曲妥珠單抗合用時對p-ERK 1/2細胞增長途徑有抑制作用，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗三個抗體合用還可以抑制AKT通路，這一點有利于新型聯合療法的設計，對臨床上病人選擇不化療或者化療不耐受的情況提供了多一種選擇。
圖8 612（19H6-Hu）結合于HER2 ECD3區域距HER2基因首次發現已近40年，隨著科學研究和技術的進步，HER2單抗、小分子、ADC、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現。臨床療效的一次次的突破似乎告訴我們HER2的功能遠不止于此?，F在對于HER2靶點表位的研究也已經在路上，期待它們能夠早日走向臨床，創造更大的價值，為一些晚期或難治性的腫瘤患者帶來新的治療方案。（本文作者：三生前沿）
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