第64屆美國血液學會（American Society of Hematology，ASH）年會將于2022年12月10-13日在美國新奧爾良以線下線上結合形式召開。ASH年會是全球血液學領域最大最全面、涵蓋惡性和非惡性血液病學的國際盛會，每年有來自全球100多個國家的數萬名血液學家和相關醫療保健專業人士參加此次盛會。
今年，亞盛醫藥共有三個新藥（奧雷巴替尼、APG-2575、APG-115）的5項研究入選ASH年會展示及報告，其中有4項入選口頭報告。奧雷巴替尼海外研究數據首發亮眼
CML又稱慢性粒細胞白血病，是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，屬于白血病的一種。在第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼（格列衛）以及后續幾款二代藥物推出之后，CML的臨床治療取得極大進步，患者能夠實現長期生存。不過，獲得性耐藥一直是CML治療的主要挑戰，尤其是對于Bcr-Abl T315I突變患者，在奧雷巴替尼之前無藥可用。縱覽全球CML治療領域，第三代TKI ponatinib（普納替尼）曾是針對該類患者的唯一可選擇用藥；然而，上市不足1年就因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風險被FDA要求生產商停止其銷售和推廣。但是，考慮該類患者確實無藥可用，FDA在對其進行了風險效益評估，限制了適應證、添加黑框警示與治療相關的動脈血栓形成和肝臟毒性風險后，在安全監控下再次批準其上市。不過，采取減少普納替尼劑量以預防嚴重副作用的策略又面臨著難以滿足有效治療。2021年10月，FDA加速批準ABL1變構調節劑asciminib（阿思尼布）上市，可用于治療攜帶T315I突變的慢性期費城染色體陽性慢性髓細胞白血病 (Ph+CML) 患者。同年11月，亞盛醫藥原創1類新藥奧雷巴替尼（耐立克?）在中國實現全球首批，用于治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并伴有T315I突變的CML慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是國內首個獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，也是唯一一款克服T315I突變TKI耐藥的創新藥。相較于asciminib，奧雷巴替尼具有自己的獨特優勢。首先，奧雷巴替尼具有更廣泛的患者群體。與asciminib僅獲批慢性期CML患者不同，奧雷巴替尼還包括了處于加速期的患者。其次，在有效性方面，奧雷巴替尼對T315I突變CML患者具有強大且持久的療效。本次大會上，奧雷巴替尼的3項研究均以口頭報告形式進行匯報，并且也是首次披露在中國以外CML和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）患者中開展的研究數據。奧雷巴替尼的臨床進展已連續第五年入選ASH年會口頭報告，充分顯示了國際血液學界對其療效和安全性的認可。第一項研究在美國CML和Ph+ALL患者中進行，共納入了30例受試者，患者至少對2種BCR-ABL1抑制劑耐藥或不耐受，其中包括普納替尼和asciminib，攜帶T315I突變的患者既往治療線數不受限制。在21例療效可評估的患者中，10/17例（58.8%）獲得完全細胞遺傳學反應（CCyR），9/21（42.9%）獲得主要分子反應（MMR）。奧雷巴替尼對T315I突變患者（62.5%，CCyR；50%, MMR）和T315I野生型患者（55.6%，CCyR；38.5%，MMR）均有效，其有效性并未因先前使用過普納替尼或asciminib而受到影響。對普納替尼耐藥的患者中有5/9例（55.6%）獲得CCyR，6/11例（54.5%）獲得了MMR。使用過asciminib的5例患者中有4例獲得緩解。該數據證明奧雷巴替尼可克服既往接受過深度治療/難治性患者對于普納替尼的耐藥，有望成為全球首個能有效克服ponatinib或asciminib耐藥的新一代BCR-ABL抑制劑。PK分析表明，奧雷巴替尼的血漿暴露量從30到50mg QOD呈劑量比例增加，中國和美國CML患者群體的血漿暴露量相當。奧雷巴替尼治療TKI耐藥的T315I突變CML-CP和CML-AP患者的兩項關鍵性II期臨床試驗最新結果也將亮相ASH。
相對于2021 ASH會議期間的數據，隨著治療時間延長，奧雷巴替尼在CML-CP患者中的治療深度進一步加深，MCyR和MMR都有所提高。表明，奧雷巴替尼對T315I突變的CML患者的療效顯著且持久，隨著治療時間的延長，臨床反應和深度持續增加。本次大會上，亞盛醫藥也將首次公布在中國成年CML-CP或CML-AP患者中進行的開放性、多中心I期臨床試驗中奧雷巴替尼長達5年的安全性和有效性長期隨訪數據。從2016年10月26日至2022年4月30日（數據截止日期），101例CML-CP（n=86）和CML-AP（n=15）患者入組并接受了奧雷巴替尼治療。中位治療時間為44.7（1.2-63.1）個月。截至數據截止日期，101例患者中72例（71.3%）繼續治療，28例（21例CML-CP和7例CML-AP）因疾病進展、不耐受或其他原因停止治療。累積藥物暴露的中位數（范圍）為20,175（660-34,395）mg。101例患者中，79例（78.2%）治療>3年，21例（20.8%）治療>4年，3例（3.0%）治療>5年。在可評估的CML-CP患者中，100%的患者獲得了CHR，80%獲得了MCyR，71.3%獲得CCyR，55.3%獲得MMR；在可評估的CML-AP患者中，CHR占85.7%，MCyR、CCyR和MMR各占40%；在可評估的T315I突變患者中，CMP-CP患者的CHR為100%，MCyR為83.7%，MMR為73.1%；CML-AP患者的CHR為80.0%，MCyR和MMR各為54.5%。CML-CP患者48個月的PFS率為85.6%（95% CI：70.6%-93.3%）；CML-AP患者48個月的PFS率為50.0%（95% CI：22.9%-72.2%）。奧雷巴替尼在復合突變的CML患者中表現出顯著的療效。12例經新一代基因測序技術確認攜帶復合突變的患者中，7例（58.0%）達到MMR；3（25.0%）例達到MR。截止到最后一次隨訪時，3例患者進展到CML-AP或CML-BP并死亡，7例仍在接受奧雷巴替尼治療，其中1例獲得MMR，CHR、CCyR和MR各2例。這項5年隨訪結果顯示，奧雷巴替尼在前期接受過重度治療的CML患者中具有持久療效和良好的耐受性。安全性方面，三項研究均證明奧雷巴替尼的耐受性良好，常見的TRAE包括血小板減少癥、白血球減少癥、中性粒細胞減少癥。常見非血液學TRAE包括皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥、蛋白尿等。惡性腫瘤細胞通常表現為細胞凋亡失調。Bcl-2蛋白家族在內源性細胞凋亡通路上發揮關鍵作用，Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等抗凋亡蛋白高表達會幫助腫瘤細胞凋亡逃逸。通過應用抗凋亡蛋白抑制劑，可以調控促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白之間的平衡，恢復腫瘤細胞內的正常凋亡功能。早期的Bcl-2抑制劑能同時抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等多個靶蛋白，不過由于Bcl-xl在血小板上高表達，非選擇性的Bcl-2抑制劑通常也伴有明顯的血小板毒性，無法達到有效的治療窗。直到艾伯維和羅氏合作開發的特異性小分子Bcl-2抑制劑維奈克拉（venetoclax，ABT-199）出現，使得Bcl-2抑制劑的成藥性得到解決。APG-2575（Lisaftoclax）是亞盛醫藥開發的新型口服小分子Bcl-2選擇性抑制劑，也是首個由中國本土企業開發的進入臨床階段的Bcl-2抑制劑。目前，APG-2575是全球第二個、國內首個看到明確療效并進入關鍵注冊臨床階段的Bcl-2抑制劑。此前，亞盛醫藥多次更新該品種單藥治療R/R CLL/SLL患者的積極數據，獲得業界認可和關注。本次ASH大會上，亞盛醫藥將口頭報告APG-2575單藥或聯合治療初治、復發或難治CLL/SLL患者的全球II期研究初步數據。其中，APG-2575聯合BTK抑制劑acalabrutinib（阿卡替尼）或利妥昔單抗治療R/R CLL/SLL患者的數據也是首次公布。亞盛醫藥披露的摘要信息顯示，APG-2575在R/R CLL/SLL患者中顯示了強勁的單藥和聯合治療潛力。結果顯示，56%的患者在每天梯度遞增給藥結束后，淋巴細胞迅速恢復至正常水平。單藥組患者的ORR達65%（43例），APG-2575+acalabrutinib組的ORR達98%（53例），APG-2575+利妥昔單抗組的ORR達87%（23例）。同時在低腫瘤溶解綜合征（TLS）、低血液學不良事件等方面，聯合治療組也保持了與APG-2575單藥治療相當的出色安全性。維奈克拉于2016年獲批，是全球首個獲批上市的Bcl-2抑制劑，目前已經是年銷售額近20億美元的重磅炸彈，商業價值毋庸多言。在臨床價值發掘方面，以亞盛醫藥為代表的頭部玩家一方面正在潛心開發療效相當且安全性更好的best in class單藥產品，另一方面則在廣泛嘗試聯用方案（比如Bcl-2+BTK）以提高臨床療效，尤其亞盛醫藥APG-2575 + acalabrutinib的組合已經將ORR做到了98%的同類最高水平，這種高效的純口服方案無疑值得CLL/SLL患者期待。總結
近幾年隨著中國制藥企業創新能力的提高，多款國產創新藥研究成果頻頻以口頭報告或壁報形式亮相國際醫學會議，充分證明了中國藥企全球化創新及開發實力。亞盛醫藥作為專注于小分子藥物研發、擁有全球唯一覆蓋細胞凋亡三大主要通線的中國原創新藥企業，連續五年在ASH大會展現積極臨床數據，也展示了其產品的潛力以及公司在血液腫瘤學領域的深遠布局。海外臨床數據的首次披露也代表著亞盛醫藥產品全球化進程的重大突破。期待更多best-in-class國產原創新藥的出現，解決中國乃至全球或者尚未滿足的臨床需求。
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