▎藥明康德內容團隊報道
2022年以來，創新藥研發企業原啟生物迎來了諸多里程碑進展：8月，該公司宣布成功完成超1.2億美元B輪融資，由啟明創投和泉創資本共同領投；9月，該公司開發的靶向GPC3的CAR-T產品在中國獲批開展治療晚期肝癌的注冊臨床試驗，標志著原啟生物正式邁入臨床開發階段；而在今年上半年，原啟生物開發的靶向GPRC5D的CAR-T產品還先后入選了2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和2022年歐洲血液學大會口頭報告。這一系列進展再次引起了業界對這家初創公司的關注。原啟生物成立于2015年，致力于開發創新型腫瘤免疫細胞治療產品，楊煥鳳女士與何曉文博士分別為該公司的董事長兼首席執行官（CEO）以及聯合創始人兼首席科學官（CSO）。自成立以來，原啟生物已獲得啟明創投、泉創資本、沂景資本、建發新興產權等眾多投資機構的支持。目前，該公司已建立了包含超過10個候選藥物的CAR-T產品管線，擬開發適應癥包括多種實體瘤和血液瘤。其中，有6款產品已獲得醫院倫理審批開展探索性臨床研究，1款產品已獲得中國國家藥監局（NMPA）批準開展臨床試驗。那么，在腫瘤細胞免疫治療產品開發領域，原啟生物有哪些核心優勢？針對CAR-T治療實體瘤的挑戰，原啟生物的解決之道又是什么？帶著這些問題，藥明康德內容團隊于近期專訪了原啟生物楊煥鳳女士和何曉文博士。
圖片來源：原啟生物提供，藥明康德內容團隊制作
藥明康德內容團隊：首先祝賀原啟生物在今年獲得的B輪融資和各項進展。你們認為，原啟生物的哪些核心優勢是資本最為看中的？楊煥鳳女士：在我看來，資本最看中的是原啟生物幾方面的核心優勢：首先是公司產品管線取得的重要進展，以及公司自主研發的技術平臺能夠為公司提供更多創新產品的能力；其次是團隊在細胞免疫領域積累的深厚的科學基礎、CMC以及臨床開發能力；此外，在何博士帶領下，研發團隊展現出來的強大執行力和拼搏精神，也是打動投資人的因素之一。目前，我們已建立了豐富的細胞治療產品管線，其中有兩款CAR-T產品已在研究者發起的臨床研究中取得了積極療效，分別在2021年ASCO年會、2022年ASCO年會、2022年EHA年會上進行了展示，包括2項口頭報告。何曉文博士：原啟生物在細胞免疫治療產品開發方面具有獨特的技術優勢。目前，公司已經建立多個具有相互協同作用的技術平臺，包括：Ori?Ab平臺，它不僅能為CAR-T產品提供高特異性且合適親和力的抗體序列，而且能篩選開發成抗體候選藥物；Ori?CAR平臺，它能成倍率地擴增記憶性T細胞，有效抵御腫瘤免疫負環境等。利用這些平臺的集成優勢，我們可以開發出新型的細胞免疫治療產品，突破CAR-T治療實體腫瘤的療效瓶頸和成本瓶頸。藥明康德內容團隊：原啟生物的產品管線包括CAR-T產品和抗體藥物兩個方向，這樣的布局是出于什么樣的考量？何曉文博士：決定CAR-T產品效果成敗的一個主要因素是胞外結構域中抗體序列的選擇。然而選擇合適的抗體序列并非易事。一方面，抗體由B細胞產生，其序列在T細胞上不一定適用。另一方面，從腫瘤生物學角度，靶抗原在不同腫瘤上表達的豐度很不一樣，不同的豐度對于抗體的親和力、結合表位等也提出了更高的要求。我們的抗體技術平臺和產品管線主要是為了解決CAR-T產品開發中抗體序列選擇的難題。目前公司已建立兩個抗體庫，分別為全人源噬菌體展示抗體庫、合成納米抗體庫。這兩個庫的抗體多樣性均已達到1011級別以上，這樣的優勢是可以增加抗體的選擇范圍，提高CAR-T產品的有效性和安全性。楊煥鳳女士：我們的抗體平臺主要是為CAR-T產品服務的。CAR-T是由抗體、CAR結構、T細胞三個組分構成的一款藥物，只有這三者之間相互協同好，三“劍”合璧，才能產生一款療效和安全性都好的CAR-T產品。
圖片來源：原啟生物提供，藥明康德內容團隊制作
藥明康德內容團隊：能否分享下，當前開發CAR-T產品治療實體瘤主要面臨哪些挑戰？原啟生物又是如何應對的？何曉文博士：CAR-T治療實體瘤面臨的主要挑戰包括：一是合適的靶點比較少，在實體瘤中找到一個在腫瘤中高度表達、而不在健康組織中表達的特異性靶點比較困難；二是，與血液瘤相比，實體瘤具有高度異質性，這增加了治療難度；三是，實體瘤周圍會形成腫瘤微環境（TME），這會顯著降低CAR-T細胞的效力；此外，不同實體瘤對應的微環境也不一樣，這進一步增加了治療的復雜性。在原啟生物，我們首先會通過基礎研究深入了解適應癥的疾病特點。以肝癌為例，我們會先了解肝癌的組織生物學，以及在肝癌的腫瘤微環境里起主要作用的因素是什么。在弄清楚科學上的原因后，我們再通過相應的技術去解決。比如，我們會從抗體的結構、CAR的功能元件、甚至制備工藝等方面，自主研發一些技術，來提高CAR-T的效果。楊煥鳳女士：作為一個著眼于公司持續成長的創新公司，我們會首選那些有巨大未滿足臨床需求的適應癥。在CAR-T治療實體瘤方面，我們目前進度最快的是一款針對肝癌的產品。之所以選擇肝癌是因為中國是肝癌大國，而晚期肝癌患者又缺乏特別有效的治療選擇。藥明康德內容團隊：你們如何看待“合作”在生物醫藥創新生態中的作用和影響？就原啟生物所在的腫瘤免疫領域而言，你們認為合作主要體現在哪些方面？楊煥鳳女士：由于科學和技術的巨大進步，生物醫藥領域也迎來了快速發展。通過互聯網、大數據等各種渠道的信息分享，我們會發現這個領域的進展和變化幾乎是日新月異的。這就意味著，公司開發的產品可能很快就會有其它公司追上來。所以，我認為合作共贏是必要的，因為我們的終極目標是將藥物開發成功，造福病患，通過企業之間互補性的合作來加快藥物開發是雙贏的選擇。實際上，從細胞免疫治療產品的早期開發、工藝開發及生產、到注冊申報和臨床研究以及上市整個過程中，幾乎每個環節都有合作發生。此外，我們也會和科研院所、醫療機構以及其他的技術型公司建立不同形式的合作，通過優勢互補來推動產品的開發和商業化。何曉文博士：合作是必需的。具體到CAR-T等細胞治療產品領域，我覺得未來在上游的抗體發現、CAR的結構等技術方面，可能會出現較多的合作。此外，在in vivo CART這些方面的合作也會越來越多。藥明康德內容團隊：原啟生物是由企業家和科學家共同創立和經營的公司。在你們看來，這樣的創業模式有哪些潛在優勢？何曉文博士：我覺得最大的優勢是可以讓大家術業有專攻，提高工作效率。有了楊總這樣富有經驗的企業家，作為公司的CSO，我就可以把更多的時間投入在科學和技術研究、產品開發方面，這樣可以加快公司產品的研發進度。楊煥鳳女士：原啟生物是基于何博士的深厚的科學造詣建立起來的一家公司。對于創新型企業，科學家是最重要的。有了深厚的科學和技術基礎，公司才能源源不斷地有創新產品出來，并發展壯大。在我看來，何博士帶領的科學家團隊為原啟生物未來的產品開發建立了一個很好的“武器庫”，而我的主要職責是幫助何博士解決公司運營、管理中的問題，通過協調資源支持研發團隊的工作，并領導公司建立工藝開發、質量生產、臨床開發以及未來的商業化能力，爭取早日將創新藥物推向市場，造福病患。
藥明康德內容團隊：創業以來，你們遇到的最大挑戰是什么？作為CEO和CSO，你們將如何緊密配合共同解決挑戰？何曉文博士：對我而言，挑戰主要在公司產品管線的建立和開發方面。比如：在選擇開發一款產品時，如何兼顧藥效、適應癥和未來的市場潛力；在尚未有成功先例的CAR-T治療實體瘤研究領域，作為一家初創企業，我們該如何利用自己的優勢開發出療效和安全性兼顧的產品，加速產品的上市等。楊煥鳳女士：我的一個挑戰是對藥物開發知識和過程的學習。我此前從事的不是制藥行業，所以加入原啟生物以來，我一直在通過向何博士以及公司的團隊成員學習，向這個領域的許多外部專家學習，來幫助我更好地管理公司。我們共同面對的另一個挑戰是要建立一個從研發到臨床以及未來到市場的創新型細胞藥品全生命周期管理體系。隨著公司的產品開發進程，我們已經逐步建立了產品從研究到工藝開發、生產及質量管理、臨床開發所需要的各個功能模塊，并將持續完善。此外，我們還將努力建設一個富有活力并且高效的組織，并創造一個讓大家能夠各盡其能，開心工作的良好氛圍，吸引更多的人才、專才加入。我們共同面對的另一個挑戰是如何把大家協同起來，一起努力加快產品開發速度。基于與何博士共事七年建立的信任，我們對緊密配合迎接挑戰很有信心。藥明康德內容團隊：你們認為，一家創新藥新銳公司能夠決勝于未來，主要取決于哪些因素？楊煥鳳女士：首先，公司要有扎實的基礎，萬丈高樓平地起，基礎不好的話，公司是難以發展壯大的。具體到原啟生物，我們過去七年建立的深厚技術和研發基礎是非常好的。其次，在技術的基礎上，我們還通過招募優秀人才和專才，建立相應的工藝開發、生產、質量管理、臨床開發等方面的能力，推動產品加速臨床轉化向商業化發展。第三，公司要建立健康、有活力的企業文化，可以吸納并留住與公司發展相匹配的優秀人才隊伍，形成協同合力，推動公司持續發展。何曉文博士：從科學的角度上，細胞治療領域的研發企業也很多，公司要想脫穎而出，決勝于未來，需要有創新精神，追求新的技術、新的產品。另外的話，作為一家初創企業，不必事必躬親，要善于利用合作的力量，加速產品開發。藥明康德內容團隊：我們讀者中有許多一線工作的年輕人。面對他們，你們最想分享的經驗或心得是什么？何曉文博士：在我看來，今天中國的年輕人是有責任、有擔當、有能力的一代，而且很勤奮。對于他們，我想分享的是：一、希望年輕人在工作中多注重合作，因為團隊的力量更大；二、把個人發展和企業發展緊密地聯系在一起，在工作中學習、成長，這樣有助于自己未來的發展。楊煥鳳女士：從我個人的經歷來說，我覺得年輕人要有誠懇的學習態度，同時應具備接受變化的心態，迎接新的工作，新的伙伴，新的目標，在工作中不要給自己設限。同時，在工作中要有積極主動性，全身心投入去把事情做好，不要太計較眼前的利益得失。另外，要有抗挫能力，遇到困難不要輕言放棄，因為“陽光總在風雨后”。聲明：本文系藥方舟轉載內容，版權歸原作者所有，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內容、版權和其它問題，請與本網站留言聯系，我們將在第一時間刪除內容
