導讀：競爭幾何？

近日（10月20日），恒瑞醫藥1類新藥CDK4/6抑制劑「羥乙磺酸達爾西利片」遞交的2.4類上市申請獲CDE受理，此次申報的適應癥為：聯合來曲唑或阿那曲唑，一線治療HR+/HER2－局部晚期或轉移性乳腺癌。

圖片來源：藥智數據

達爾西利（Dalpiciclib，商品名：艾瑞康）是恒瑞醫藥自主研發的一種新型高選擇性周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑，2021年12月被NMPA正式批準聯合氟維司群，用于既往接受內分泌治療后出現疾病進展的激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的復發或轉移性乳腺癌，成為獲批的首款國產CDK4/6抑制劑。2022年2月，達爾西利在國內上市，據悉其價格為13500元/盒（150mg*21片）。

今年8月，恒瑞醫藥宣布達爾西利聯合芳香化酶抑制劑一線治療HR+/HER2－晚期乳腺癌的多中心、隨機、對照、雙盲III期臨床研究在開展方案預設的期中分析時，由獨立數據監查委員會（IDMC）判定主要研究終點——無進展生存期（PFS）達到方案預設的優效標準。結果表明：達爾西利片聯合芳香化酶抑制劑作為初始治療，可顯著延長HR+/HER2－局部晚期或轉移性乳腺癌患者的PFS。據2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布的中期分析數據，達爾西利聯合來曲唑/阿那曲唑一線治療HR+/HER2－晚期乳腺癌的中位PFS為30.6個月，客觀緩解率（ORR）為57.4%。

此次達爾西利新適應癥的申報正是基于上述研究結果。此外在乳腺癌領域，除了用于HR+/HER2－乳腺癌晚期的一線、二線治療，達爾西利還被開發用于HR+/HER2－乳腺癌術后輔助治療、HR+/HER2－乳腺癌新輔助治療、三陽性乳腺癌早期新輔助及晚期一、二線治療等。

5款CDK4/6已上市

4款用于乳腺癌

作為近年來乳腺癌治療領域的新貴，CDK4/6抑制劑正迅速改變HR+/HER2－晚期乳腺癌的治療格局。目前，全球已經批準5款CDK4/6（詳見下表），不過G1Therapeutics的Cosela被批準作為骨髓保護藥。

全球已批準的CDK4/6抑制劑

資料來源：公開資料

針對乳腺癌的四款CDK4/6抑制劑中，輝瑞的Ibrance（哌柏西利）市場表現最好，2021年銷售額高達54.37億美元。不過近兩年Ibrance銷售額增長放緩。禮來的Verzenio（阿貝西利）雖較諾華的Kisqali獲批較晚，但上市第二年銷售額就實現反超，并于2021年進入10億美元重磅行列。而且，Verzenio是第一個獲批治療HR+/HER2－高危早期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

數據來源：財報資料整理

醫保談判加劇競爭

還有多款進入臨床后期

在中國，上述5款CDK4/6抑制劑中僅諾華的利波西利還未獲批，不過該藥已在國內先后遞交兩項適應癥上市申請。禮來的阿貝西利在國內獲批3項適應癥，在2021年的國談中，禮來以69.3%的降幅讓阿貝西利片用于晚期乳腺癌治療的適應癥進入2021年醫保目錄乙類，是我國首款且唯一一款進入醫保的CDK4/6抑制劑，而哌柏西利再次談判失利，無緣醫保目錄。目前，新一輪醫保談判即將開啟，國內CDK4/6抑制劑的競爭也將進一步加劇，從準入條件看，哌柏西利和達爾西利均符合，而且齊魯制藥和豪森藥業已先后取得哌柏西利仿制藥生產批件，預感未來國內CDK4/6抑制劑將展開激烈的價格戰。誰又將成為今年醫保談判的勝利者，拭目以待！

值得提及的是恒瑞醫藥羥乙磺酸達爾西利片作為首個國產原研CDK4/6抑制，據悉，在不考慮優惠贈藥等情況下，達爾西利定價為13500元一盒（150mg*21片），今年醫保談判是否能降價，給患者帶來更多福利，也是一大關注亮點。

此外，目前全球還有多款針對乳腺癌的CDK4/6抑制劑進入臨床后期，詳見下表。其中lerociclib用于乳腺癌一線、二線治療的3期臨床正在快速推進中。2020年歐洲腫瘤學術大會(ESMO)上發表的數據，lerociclib顯示出更好的安全性、耐受性，有望成為同類最佳CDK4/6候選藥物。

全球針對乳腺癌進入臨床后期的CDK4/6抑制劑

資料來源：公開資料（不完全統計）

結語

乳腺癌是全球第一大惡性腫瘤，也是女性最常見的惡性腫瘤之一。據統計，2020年全球新確診的女性乳腺癌人數約有226.1萬例，占女性所有新發惡性腫瘤病例的24.5%。而我國2020年乳腺癌新發病例約41.6萬例，死亡病例約11.7萬例。在各類乳腺癌亞型中，HR+/HER2－乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，約占65.9%。

內分泌治療是HR+女性乳腺癌患者的標準治療，但內分泌治療的原發性和繼發性耐藥常常導致治療失敗。在大部分腫瘤中，各種遺傳或表觀遺傳學的改變引起CDK4/6的高活性，進而過度磷酸化和抑制Rb蛋白，最終導致了細胞的無序增殖。大量臨床研究數據表明，CDK4/6抑制劑可顯著提升HR+/HER2－乳腺癌患者的PFS、OS和生活質量。可見，CDK4/6抑制劑的市場前景值得期待！

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