導讀：罕見病醫藥研發，未來會是怎樣？

八年前，2014年一場風靡全球的“冰桶挑戰”，讓人們知道了“漸凍癥”，也讓大眾開始關注到罕見病這個群體。

但其實，現代醫藥界與罕見病的抗爭其實已經持續數十年之久，可就算如此，現有針對其的治療手段和藥物仍僅能起到緩解癥狀的作用，并不能阻止疾病進展（治標不治本）。

那么，為何面對如此大的臨床未滿足需求，治療藥物久久不能面世，藥企們為何又會如今無動于衷？

“孤兒藥”開發，為何讓藥企們“興味索然”？

首先，用藥人群有限。

用藥人群基數是否足夠大，這是很多制藥企業進行藥物開發，做出立項決策的最核心的要素之一。

然而，罕見病之所以被稱為罕見病，就是因為其患病基數的稀少，并且至少有大超過四分之一的孤兒藥適應癥的目標人群，小于5000人，若這類藥品仍然按普通的標準來定價，開發企業根本無法收回成本。

據FDA評審高級官員的觀點，美國孤兒藥定價一般為其他藥物的6-7倍。這也是很多孤兒藥頻頻曝出天價的原因。

圖片：渤健官網

以著名的孤兒藥諾西那生鈉（Spinraza）為例，渤健的這款用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物，在美國的定價是12.5萬美元一劑，約合人民幣86多萬元。在我國2019年上市之初，它的定價是70萬人民幣一劑。

由于孤兒藥的用藥人群有限，若正常定價，企業無法收回成本；但定價高昂，患者負擔不起、不使用，企業依舊不能收回投入，就是這樣矛盾的局面導致如今的罕見病開發陷入愈發困難的局面。

其次，臨床研究難度大也是導致罕見病難以上市的原因之一。

許多罕見病的機制不明、發病原因復雜，基礎研究有限、研究數據缺乏，這讓疾病的診斷、確診更難；患者數量少，受試者難以招募。加之罕見病多是危癥、重癥和遺傳性疾病，多半發生在嬰幼兒、兒童時期，這無形中也增加了臨床試驗的風險。

一篇麻省理工學院（MIT）的論文統計，在臨床I期試驗階段，孤兒藥臨床開發成功率為75.9%，高于其它藥品的66.4%，但越往后期臨床試驗成功率越低。孤兒藥臨床II期試驗階段的成功率為48.8%，其它藥品為58.3%。臨床III期試驗階段，孤兒藥的成功率為46.7%，其他藥品為59.0%，最終只有6.2%的孤兒藥能夠上市。

并且，該統計還顯示，孤兒藥的開發中有一半以上與腫瘤相關，這類藥物的開發成功率更低，只有1.2%，論文發表在2019年4月的《Biostatistics》上。

由此可見，孤兒藥投入大、開發難，但成功率不高，獲益風險明顯不成比例。因此，大多數研究機構對罕見病治療藥物避而遠之，一般的制藥企業更是不愿參與其中。

但隨著整體醫療水平的增長，繼續放任罕見病藥物開發得過且過顯得愈發不現實，為了提高孤兒藥的開發積極性，改善罕見病患者無藥可用的局面，世界各國，也為此作出了諸多努力，那么對于中國而言，又能從其他國家的措施中學到什么？

他山之石，國內罕見病同樣可期

1.美國：最早立法的國家

美國是罕見病治療研究比較成熟的國家之一，也是最早為孤兒藥立法的國家。1983年1月4日，時任總統里根簽署了全球首部《孤兒藥法案》（OrphanDrugAct，ODA）。該法案規定，獲得孤兒藥資格認定（OrphanDrugDesignation，ODD）的藥物，可享受申請費用豁免、稅費減免、快速審批和七年市場獨占期等優惠政策。

以申請費用豁免、稅費減免為例。根據最新2022年FDA的《處方藥申請者付費法案》（PDUFA）費用計劃規定：“對于要遞交臨床數據的新藥申請，申請人需要繳納310萬美元申請費用”。也就是說，獲得孤兒藥資格認定的新藥，這部分申請費用可以免除（約合2100多萬人民幣）。此外，美國政府還給予罕見病藥物申請人，臨床試驗費用稅收減免25%的優惠，而該稅收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15年，總稅收減免最高可達臨床研究總費用的70%。

可見，美國對于罕見病藥物開發確實是傾盡全力支持，這最終也到導致美國成為了全世界罕見病新藥面世最多、最快的國家，在罕見病新藥開發領域占領了絕對優勢。

2.歐盟：長達10年的市場獨占期

目前，全球幾十個國家和地區已通過了類似的孤兒藥法案，分別采取費用減免、研究方案協助、專項研究資助等激勵舉措，歐盟、日本等國家和地區甚至給予孤兒藥長達10年的市場獨占期。

不僅如此，在歐盟，如果一個新藥的多個適應癥獲得了EMA的孤兒藥認定，它的市場獨占期可以疊加。而對于滿足兒科研究計劃的孤兒藥產品，這一保護期則還可以再延長兩年。

不要小瞧這延長的市場獨占期，它不僅僅是專利保護的補充，也意味著更大的收益保證。據之前相關學者就指出，在美國，額外6個月的市場獨占權可以輕松給企業帶來10億美元的增收，雖說罕見病肯定沒有這么夸張，但某種程度來講，對于如今內卷激烈的新藥市場，要好太多太多了。

最后，如果說研究資助、申請費用豁免和稅費減免，是對已支出的費用的彌補，是有限額的。那么，市場獨占期就是對未來利潤的保障，一定程度上是不設上限的。對于新藥申請企業而言，這無疑是一種非常有力的激勵手段。

孤兒藥終將不再“孤獨”

以事實為根據，經過多年努力，至少上述地區罕見病藥物的申報數量和獲批占比，都有了明顯提升。

在1983年《孤兒藥法案》頒布之前，美國只有38種罕見病藥品獲批。法案頒布后，1983年-2020年FDA共批準了943個罕見病適應癥，涵蓋559種藥物，相當于每年至少十幾個孤兒藥上市。

2022年4月EMA的一份統計顯示，2000年到2021年總共認定2552個孤兒藥資格，其中207個孤兒藥是歐洲首次申請。

2021年批準的新藥中，FDA共批準50種新藥，有26個品種被認定“孤兒藥資格”，占獲批新藥的52%；EMA共批準了52個含有新活性成分的藥物，其中罕見病藥物17個占32%，并且近些年，孤兒藥獲批占比一直維持著這樣的比例。

也就是說，美國每兩個獲批新藥中，至少有一個是孤兒藥，歐盟則是每三個就有一個。

圖片來源：賽諾菲官網

與此同時，以前對孤兒藥避之不及的制藥巨頭，近年來也相繼轉戰罕見病領域，加快孤兒藥研發管線的布局。

2011年2月，賽諾菲以201億美元收購著名罕見病公司健贊，一躍成為全球最大罕見病藥企。

2018年4月，武田620億美元收購了英國罕見病巨頭夏爾（Shire）。

2019年2月，羅氏以43億美元收購美國生物技術公司SparkTherapeutics，旨在擴大基因治療領域的布局，包括甲型血友病SPK-8011、乙型血友病SPK9001和其他罕見疾病。

2020年12月，阿斯利康以390億美元收購美國著名罕見病公司Alexion，通過Alexion的創新補體技術平臺，提高企業的罕見病研發能力和免疫學的地位。

2021年9月，默沙東115億美元收購Acceleron，Acceleron是美國一家專注于抗癌藥和針對罕見病的孤兒藥開發的生物制藥公司。

2021年9月，輝瑞中國成立獨立的罕見病事業部。

最近，一份《罕見病綜合報告》披露，罕見病藥品布局全球排名前十的藥企均為跨國制藥企業，現有數量最多的是賽諾菲，有77個。

儼然一看，在政府立法保障、監管政策支持、基金資助、商業支付等諸多措施扶持后，孤兒藥好似成為了新藥開發中備受追捧的“寵兒”

那么反觀國內，我們的罕見病治療和孤兒藥開發，如今又是個怎樣的局面呢？

中國：是挑戰，也是機遇。

1.沒有立法，但政策日趨明朗。

（征求意見稿，來源：NMPA）

目前，我國還沒有一部專門針對罕見病、孤兒藥的完整法案。不過，有關罕見病的規定，在政策、文件中一直有涉及。

最早提及罕見病的立法是，1999年頒布的《新藥審批辦法》，其中提到“……罕見病有治療作用的新藥”，“……應加快審評，及時審理”。

2015年11月，原國家食品藥品監督管理總局發布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，明確了罕見病創新藥的注冊申請可以加快審評審批。

2017年12月，原國家食品藥品監督管理總局發布《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，對于罕見病或其他特殊病種，可以在申報臨床試驗時提出減少臨床試驗病例數或者免做臨床試驗的申請。

2022年5月，國家藥品管理局（NMPA）發布了《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》，意見稿中明確提到：“對臨床急需的罕見病藥品予以優先審評審批，以及不超7年的市場獨占期”。

一系列關于孤兒藥的審評保障，可以明顯看出政府與醫藥市場對罕見病藥品的態度變化，或許這個變化比不上歐美迅速，但這也預示著在不久的將來，我們必將迎來國家層面，針對罕見病藥物的重磅舉措。

2.無認定標準，但潛在患者數量大。

國際上，罕見病沒有統一的認定標準，每一個國家和地區根據自身情況，對罕見病的認定各不相同。

美國2002年《罕見病法案》里關于罕見病認定標準是：“患病人數少于20萬，或者患病人數超過20萬，但預期藥品銷售額難以收回研發成本的疾病”。歐盟的罕見病定義為：“危及生命或慢性漸進性疾病等患病率低于1/2000，需要特殊手段干預的疾病。”日本對于罕見病的法律定義是：“患病人數低于5萬人，或患病率低于1/2500的疾病。”

目前，中國對于罕見病尚無官方認定標準，絕大多數的罕見病也沒有嚴謹的流行病學數據。2010年5月上海舉辦的“中國罕見病定義專家研討會”曾提出一個罕見病定義，專家建議：“中國患病率小于1/50萬或新生兒發病率小于1/1萬的疾病可稱為罕見病”。若以此標準估算，中國龐大的人口基數，潛在的罕見病患者數量不容小覷。

3.官方：藥物可及性逐漸提升。

（《第一批罕見病目錄》通知，來源：中國政府網）

2018年5月以來，國家衛健委等首次出臺《第一批罕見病目錄》，納入戈謝病、法布雷病、白化病等121種疾病，標志著我國在罕見病防治上邁出了實質性一步。

2019年2月，國家衛健委建立全國罕見病診療協作網，遴選324家罕見病診療能力較強、診療病例較多的醫院作為協作網醫院，組建罕見病診療協作網。

2019年10月，醫政醫管局發布《關于開展罕見病病例診療信息登記工作的通知》，開展罕見病病例的診療信息登記工作。

截至2021年，在經過多輪談判后，目前已有58種罕見病藥物納入國家醫保目錄，覆蓋28種罕見病。如，本文最開始提到的渤健那款孤兒藥“諾西那生鈉”（Spinraza），2021年納入國家醫保后，價格從之前的每支70萬元降至3.3萬元。

與此同時，部分省市也更新了當地的醫保政策，陸續將罕見病藥品納入地方醫保目錄，采取罕見病藥品費用報銷等保障措施。

例如，2020年1月北京市醫療保障局，將國家2019年談判成功的70種癌癥、罕見病以及慢性病等藥品全部納入北京市醫保藥品目錄。同年，浙江省醫療保障局等建立罕見病多重保障機制，給予罕見病用藥費80%至100%報銷比例，報銷后的剩余費用，通過醫療救助、慈善幫扶等方式補充。

隨著更多罕見病患者健康權益受到關注，罕見病診療水平日益提高，國家對罕見病的管理也在逐步加強。

4.社會力量：起步晚，但發展迅速。

20世紀80年代，“罕見病患者組織”在美國、歐洲等發達國家和地區興起，這是由患者自發形成的一些民間互助組織。他們通過研究基金籌措資金，聯合科研機構、科研人員，進行罕見病的前瞻性探索，發動社會力量，開展罕見病基礎研究，改善孤兒藥無人開發的窘境。

相較而言，中國的罕見病患者組織起步較晚。有人統計，中國90%以上的罕見病患者組織成立于2010年之后，截止2016年底，國內現有70家罕見病患者組織，涉及57種罕見病。

近幾年，國內越來越多的社會力量參與其中，使得罕見病治療藥物的研究得到迅速發展。這其中包括：各類公益基金組織的慈善捐助，科研機構和制藥企業的合作開發，以及風險投資的資金支持。

結語

目前，全球已知的罕見病有7000多種，也有人估算，實際上超過了一萬種，各類罕見病患者加起來有3.5億之多，僅中國就有2000多萬罕見病患者，每年新增患者超20萬，但僅有6%罕見病有藥可治。

然而，全球在研的罕見病藥物成分2595個，1058個處于臨床前，國內在研罕見病藥物成分為331個。

顯而易見，現有的治療手段和有限的藥品，在龐大的罕見病治療需求面前，只是九牛一毛，對于罕見病患者更是杯水車薪。

我國經過近些年的努力，在罕見病治療和孤兒藥探索上已有了明顯提升，但與發達國家的相比，還有巨大的上升空間。所謂“道阻且長，行則將至”，對于中國的制藥企業而言，未來之路充滿挑戰，但未嘗不是一個機遇。

參考資料

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2.WongCH,SiahKW,LoAW.Estimationofclinicaltrialsuccessratesandrelatedparameters.Biostatistics.2019,Apr.1;20(2):273-286.doi:10.1093/biostatistics/kxx069.

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9.XianSu,etal.TrendsininnovativedrugdevelopmentinChina.NatRevDrugDiscov.2022May5.doi:10.1038/d41573-022-00077-3.

10.其他：官網或公開資料.

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