自2015年藥政改革以來，中國創新藥產業進入前所未有的高速發展期。PD-1抗體、CAR-T細胞療法、雙抗、偶聯藥物、AI制藥、mRNA、PROTAC、基因療法等細分賽道涌現出了大量公司，并獲得了投資者的大力支持，一些產品的問世更是填補了行業空白，如首個獲 FDA批準上市的國產創新抗癌藥澤布替尼、首個獲NMPA批準上市的原創國產ADC藥物維迪西妥單抗、全球首款獲批上市的PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗等。然而，過去幾個月，資本寒冬席卷創新藥領域，一級市場投融資趨勢較去年節奏大大放緩，二級市場也受到了沖擊。醫藥魔方InvestGO數據庫顯示，2022年1-8月，中國創新藥一級市場融資事件累計276起，同比2021年下降29.8%；披露融資金額達410.9億元人民幣，同比2021年下降34.9%。2021年1-8月及2022年1-8月創新藥領域一級市場融資事件數（數據來源：InvestGO數據庫）這樣的現狀使得很多公司面臨生存難題，一些Biotech通過拓展CRO/CDMO業務或脫手生產設施來進行戰略變革。同時，創新藥產業的參與者都不得不開始思考，如何才能擺脫內卷、內耗的行業生態？未來中國創新藥領域的投資究竟應該遵循怎樣的邏輯？靠Fast-follow、License-in很難行得通的情況下，未來究竟應該如何選擇創新藥項目，從哪選擇創新藥項目？
成立于2017年的和徑醫藥是一家“住在”大學里的創新型制藥公司。與國內的絕大多數Biotech不同，和徑醫藥管線中的所有項目都具備“源頭創新”的特質。創立至今，和徑醫藥與上海科技大學簽署了6個合作項目，涉足領域包括腫瘤、自身免疫和抗感染等，進展最快的項目有望在今年年底在中美同步獲批臨床。和徑醫藥堅持僅從上海科技大學引進項目是基于怎樣的考慮？相比傳統的企業自主研發模式、BD模式，“高校+企業”深度合作的變革性創新藥研發模式有何獨有的優勢及意義？成立不到10年的上海科技大學是如何做到源源不斷地產生具有轉化潛力的項目的？未來5-10年，中國的創新藥產業會有怎樣的發展趨勢？近日，帶著這些問題，醫藥魔方有幸采訪到和徑醫藥CEO曾靂博士及上海科技大學黨委副書記、副校長江舸博士。
上海科技大學黨委副書記、副校長江舸博士（左）；和徑醫藥CEO曾靂博士（右）
和徑醫藥成立之初就有著與國內其他制藥公司完全不同的使命——將上海科技大學的生命科學研究成果產業化。帶著這份獨特的使命，2017年12月，和徑醫藥獲得了上海聯和投資、藥明康德、再鼎醫藥、千驥資本以及浦東科創投1 億多人民幣的投資。曾靂博士告訴醫藥魔方：“和徑醫藥是在政策、創新和資源三方面的有利大環境之下應運而生的。政策方面，從 2015 年開始進行的藥品審評審批改革為中國生物醫藥創新指明了方向及鋪平了道路；創新方面，當時成立僅 4 年的上科大已經在生命科學領域擁有了完善的組織建設和一流的科研產出；資源方面，制藥行業吸引了大量資本為創新提供了充足的資金支持，同時也積累了一批經驗豐富和視野開闊的創新人才。在這樣的基礎上，和徑醫藥希望通過與上海科技大學建立合作聯盟的方式，開辟一種差異化的創新藥研發模式。”“自2013年9月創辦以來，上海科技大學一直將推動中國生物醫藥產業的發展作為為社會服務的主線之一。想要實現這一目標，就必須跨越科技成果轉化的‘死亡之谷’（valley of death）。而我們很快意識到，導致 ‘死亡之谷’產生的一個重要原因是：很多研究者一直做著興趣驅動的研究，其研究方向遠遠偏離了產業的真實需求。和徑的‘徑’，即路徑，我們希望通過‘和徑’這座連接科學家與產業界的橋梁，修正科研方向與產業需求之間的偏差。”江舸博士補充道。2018年2月，和徑醫藥與上海科技大學簽署了第一份戰略合作，開啟新藥轉化之旅。在這項逾一億美金的合作中，和徑醫藥獲得了上海科技大學免疫化學研究所基于配體導向的蛋白質降解技術平臺（PROTAC）的小分子抗腫瘤藥物的全球開發許可權。2018 年 3 月，和徑醫藥正式搬入上海科技大學校園內，與免疫化學研究所、iHuman研究所在同一座建筑內，同時也毗鄰生命科學與技術學院，雙方的深度合作拉開序幕。經過過去5年的密切合作，基于從上海科技大學引進的項目，和徑醫藥搭建了豐富的產品管線。9月16日，和徑醫藥宣布國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已正式受理其新一代強效、選擇性、口服生物可利用的表觀遺傳學靶點EED抑制劑HJM-353的IND申請。HJM-353目標適應癥是血液系統惡性腫瘤和實體瘤。臨床前數據表明，HJM-353在多種小鼠異種移植腫瘤模型體內藥效研究中展現了優異的腫瘤生長抑制作用，相比于相關聯的EZH2抑制劑具有克服耐藥性和產生更強腫瘤抑制作用的優勢。目前和徑醫藥也在準備向美國FDA遞交臨床試驗申請，HJM-353有望在年底獲得中美兩國的臨床許可。除HJM-353外，靶向EGFR C797S突變的蛋白降解嵌合體（PROTAC）是和徑醫藥另外一個進展較快的項目，目標適應癥是對三代EGFR抑制劑奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌。目前該項目已經完成臨床前候選化合物（PCC）的篩選。臨床前數據表明，候選分子是一款強效、安全窗口大、可口服的蛋白降解劑，對EGFR單突變、雙突變及三突變均具有納摩級的活性，在多種小鼠異種移植腫瘤模型中也顯示出明顯的抗腫瘤活性，臨床前體外體內活性均比部分在研的四代EGFR抑制劑更優。據悉，該項目預計在2023年初開展pre-IND研究，有望于2024年獲得中美兩國的臨床許可。據曾靂博士介紹，上述兩個項目都是處在相關靶點和技術的全球研發第一梯隊，EED抑制劑方面，處于全球進入或者即將進入臨床開發階段的前列；而EGFR-PROTAC方面，目前全球暫無項目開展臨床研究。這些項目均彰顯了和徑醫藥堅持“源頭創新、靶點前移”的發展策略。而之所以能做到這一點，曾靂博士表示，主要得益于公司與上海科技大學的深度合作。上海科技大學作為一所小規模、高水平、國際化的研究型和創新型大學，在生命科學方面產出了國際一流的研究成果，截至2022年9月底，生命科學方面以第一單位和主要完成單位累計發表29篇CNS論文為和徑醫藥提供了持續不斷的創新源泉。與生命科學與技術學院、免疫化學研究所和 iHuman研究所開展的深度合作讓和徑醫藥在管線搭建上接觸到最前沿的研發成果，保持創新的先發優勢，例如2018年2月與上海科技大學達成的第一合作使得和徑醫藥成為國內最早布局PROTAC的公司之一。
和徑醫藥CEO曾靂博士
談及如何選定想引進的項目？曾靂博士分享了三個評價維度：需求的廣度、創新的高度和合作的深度。首先，候選項目需要能對應明確的未滿足的臨床需求；其次，目前中國創新藥研發面臨的“靶點集中、內卷嚴重”的困境提示，候選項目必須是有差異化的、源頭創新的才能有真正的競爭力；最后，雙方能否達成深度合作的共識也很重要，因為創新藥研發是一項復雜的系統工程，各方付出全力對于提高新藥研發成功率非常關鍵。作為院校方，更愿意把“原始創新成果”交給什么樣的公司？江舸博士簡單總結為：既有做藥決心，又有做藥條件的公司。他說：“首先，我們會選擇‘價值觀一致’的公司，也就是真正想把這種‘原始創新’做成藥的公司。其次，我們會看一家公司的專業性，包括其團隊是否有足夠系統、前瞻的產業視角，是否有足夠豐富的新藥研發實戰經驗，公司是否有進行早期藥物研發的條件等。此外，我們還會考察一家公司的資源，包括現金流或融資能力。一款新藥從源頭的‘科學發現’到最終的‘獲批上市’，是一場漫長的接力式馬拉松，如果沒有堅定的信念，沒有充足的‘資源補給’，很難跑完全程，更別說取得勝利了。”和徑醫藥與上海科技大學的這場新藥研發合作長跑已經跑了5年，這在國內是一次全新的模式探索。但事實上，“高校+企業”深度合作這樣的模式在國外很常見。江舸博士認為，如果想要彌補具有轉化潛力的源頭創新的不足，國內高校需要進一步“打開”校門，讓老師和學生去了解和擁抱社會的需求，開展真正有轉化價值的研究，樹立正確的“科研目標”。“我在上海科技大學免疫化學研究所任執行所長時，經常提醒科學家們，要‘眼中有病，心中有藥’，發CNS并不代表‘功成名就’了，只是剛剛站在了新藥研發接力式馬拉松的起跑線上，將我們源頭創新的成果轉化為一款新藥才是我們的最終目標。這一理念也已逐漸扎根在每位研究者和學生的心里。” 江舸博士說道。除了把握正確的“科研方向”，對于科研成果轉讓、許可，上海科技大學也形成了一套獨特的邏輯：第一，讓市場去選擇項目，上海科技大學并沒有設立創業種子基金來支持學校科研項目的轉化，而是讓這些項目真正接受具有產業化經驗的公司的挑選，這樣挑出來的項目更有可能經得住市場的考驗；第二，降低轉化門檻，對于有潛力轉化的項目，上海科技大學會在首付款方面降低障礙，讓更多的項目跨過“第一道門檻”，這是一種長遠的眼光，如果想靠“第一道門檻”賺取高昂的轉化費，于學校，于企業都會失去很多機會；第三，轉后賦能，在授權相關項目后，上海科技大學會提供長期的“轉后賦能”支持，盡學校所能幫助企業達成新藥研發的每一個里程碑。基于以上這些理念，上海科技大學過去幾年在成果轉化方面交出了漂亮的成績單。上海科技大學2020年以許可方式轉化科技成果的合同金額在高校院所排名中位居第2位。而與和徑醫藥過去幾年的深度合作，不管在幫助上海科技大學師生了解生物醫藥產業真正的需求方面，還是在加速學校的科研成果轉化方面都發揮了重要作用。同時，這種“高校+企業”深度合作的全新科研成果轉化模式，在提振科學家及學生們的科研信心方面也帶來了極大的鼓舞。隨著不斷有成果成功轉化，真真實實地將論文變成可治病救人的良藥，這種精神層面的價值感會讓越來越多的科學家和學子們更加堅定在上海科技大學這片熱土“做成藥、做好藥”的信念。據透露，接下來，上海科技大學與和徑醫藥將繼續在學術交流、人才互動及項目轉化方面加強合作。值得一提的是，上海科技大學正在緊鑼密鼓地建設“未來醫學中心”和承擔上海臨床研究中心任務的研究型醫院，和徑醫藥也在籌劃與上海科技大學在臨床研究上的進一步合作。
上海科技大學黨委副書記、副校長江舸博士
江舸博士表示：“與傳統的企業自主研發模式、BD模式相比，‘高校+企業’長期深度合作這種創新藥研發模式在‘源頭創新’、開發first-in-class藥物方面具有絕對的優勢。如果未來這種創新的模式能夠在國內得以普及，那將會有越來越多的科學家團隊以產業需求為導向產出創新成果，進而越來越多的源頭創新項目會流向產業界，使得企業把人力和精力投入在真正有轉化價值的項目上，最終提升國內創新藥產業的全球競爭力，為患者帶來更多更加安全、有效的新療法。”過去的10多年里，中國的創新藥研發經歷了幾次迭代和升級，從最早的以市場為導向的已驗證靶點快速跟進時代，到后來的以技術為導向的新分子實體平臺時代，逐步向以臨床為導向的新靶點新機制時代過渡。但是隨著創新藥行業如雨后春筍般的發展，目前也出現了同質化嚴重和靶點扎堆的現象，后續由于集采和國談等醫保政策帶來的藥品降價，加上疫情的影響和世界局勢的不利因素，整個生物醫藥行業都出現了下滑。盡管如此，曾靂博士表示，他對中國創新藥的未來還是充滿信心。他認為，只要人類社會有提高生命長度和質量的需求，開發創新藥就有存在的價值。而且如果把時間軸從幾年拉長到幾十年甚至更長，把目光從創新藥行業擴大到其他領域的創新，可以發現創新發展是一個波浪式前進和螺旋式上升的過程，未來的發展會回過頭來證明，目前行業碰到的困難和隨之而來的悲觀情緒就是醞釀下一次浴火重生的機遇。當然，想要改變目前的現狀，需要整個行業更加腳踏實地，摒棄浮躁之氣，不再把做藥當成“講故事”，拋棄一蹴而就的幻想，更加有耐心。同時不管是投資者，還是創始人，都要敢于追求原創和差異化，擁抱風險，接受挫折和失敗。“不管是《無國界病人》這本書，還是《我不是藥神》這部電影，都在反映一種非常緊迫的現狀，有很多人還用不上有效的藥物，有很多疾病還無藥可用。在這樣的社會需求下，我認為中國創新藥研發每一個環節的參與者都應該有一種使命感、責任感。在這種使命感和責任感的引領下，我相信中國的創新藥研發會步入全新的軌道。”江舸博士補充道。對于5-10年后，中國創新藥產業會是怎樣一番景象，曾靂博士預測，如果往10年后看，中國的創新藥開發會有三個方面的趨勢：第一，行業會出現去同質化和資源整合，各類協同合作更加普遍，真正有源頭創新能力和商業化能力的公司將脫穎而出，做大做強；第二，創新的熱門疾病領域會從目前的腫瘤和自身免疫向神經退行性疾病擴展，而因為新冠疫情以及其他世界局勢變化帶來的抑郁癥等精神類疾病也會受到更多的關注；第三，會出現一批同時擁有科學背景和邏輯思維能力以及商業敏銳度的職業經理人群體，他們有超強的學習能力，開闊的視野和成熟的心智，將來會引領整個行業的發展。事實上，曾靂博士本身就是一位兼具科學背景和產業經驗的“醫藥人”，他于1998年獲得北京大學化學學士學位，2005年獲得斯坦福大學有機化學博士學位，并于2005年到2006年在加州大學伯克利分校進行化學生物的博士后研究。之后16年的職業生涯歷過外企（諾華、禮來）、民企和初創公司，擁有在醫藥行業豐富的研發和管理經驗。2021年12月，曾靂博士正式加入和徑醫藥，擔任首席執行官。對于為何選擇加入和徑醫藥，曾靂博士表示，過去十多年經歷多種類型的制藥公司，使得他深知一個公司的戰略定位對于其競爭力起到了幾乎決定性的作用。和徑醫藥最吸引他的是公司源頭創新的模式及背后雄厚的資源。當下行業都在熱議前幾年Fast-follow和License-in的模式帶來的同質化和內卷，而和徑醫藥早在2017年就前瞻性的進行源頭創新的布局，是第一批身體力行立足于早期創新藥開發的先驅，這需要很大的智慧和勇氣。同時，和徑醫藥堅持的這種市場缺乏的模式背后也有著多家知名長線投資機構以及來自上海科技大學的源源不斷源頭創新成果的支持。曾靂博士上任恰逢國內創新藥產業經歷寒冬之時，擺在他面前的第一個難題就是如何帶領公司穿越這場寒冬。在過去的9個月里，曾靂博士做了兩大重要變革：第一，管線梳理。以PROTAC管線為例，和徑醫藥在過去幾年其實圍繞這一技術建立了非常豐富的管線，公司很長一段時間在同步進行著多個項目，這就導致了資源的分散。基于過往的藥物研發經驗，經過優化和調整，曾靂博士決定把有限的資源集中到EGFR靶向PROTAC上，如今看來這是非常正確的一個決定。第二，主動出擊。位于上海科技大學的和徑醫藥雖然地理上有著天然的優勢，但是隨著上海科技大學因源源不斷產生原創性科研成果，一些教授其實變得非常“搶手”。在這樣的新局勢下，曾靂博士認為，必須做出改變，從先前的校方推薦科研成果，到主動出擊，搶奪項目。曾靂博士稱，與教授交朋友，在更早期去挖掘項目（而不是等到論文登上CNS后）這樣的理念想要向下傳遞，就必須先做出榜樣，他自己必須成為一名愿意“走出去的CEO”。除了走進實驗室，未來他還將更多的走向企業，更加積極主動的尋找潛在的合作伙伴。他強調，創新藥研發具有周期長、投入大、風險高的特點，在每一個階段所面臨的問題無論在性質上、專業上和尺度上都有很大的區別。事實上，很少有公司能夠從頭到尾都能夠集中到最強的資源、最好的人才和最豐富的資金。過去幾年，國內曾出現一陣Biotech建廠熱潮，這似乎成了彰顯公司“實力“、在行業中占據一席之地的要素之一，但事實上，各家公司各司其職、專注擅長的事情可能才更利于把整個創新藥產業做大、做強。和徑醫藥作為前沿科研成果轉化的公司將會專注在早期研發，目前設置的項目目標是最多做到臨床概念驗證（POC），暫時不會涉及III期臨床和商業化。公司的EED抑制劑項目正在和幾家公司協商海外權益轉讓的事宜，EGFR-PROTAC項目也在和幾家聚焦肺癌的公司在進行初步合作探討，一個治療自身免疫性疾病的單克隆抗體項目也進入了共同開發簽訂合同的最后階段。
2022年對于中國的創新藥產業來說是大浪淘沙的一年，是讓行業從“夢幻主義”回歸“現實主義”的一年，亦是讓行業深刻反省的一年。其中一個引發討論的是問題：中國大大小小的Biotech公司，究竟應該如何定義一家Biotech的成功？是快速把公司推上市？是兩三年內靠各路引進搭建“豪華”管線？是產品獲批上市？是項目成功出海?還是變成成熟的BioPharma？此次采訪中，針對這一問題，曾靂博士也分享了他的觀點。他說：“托爾斯泰曾經說過‘幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸’，而成功的Biotech公司將各有各的成功方式，但有一條衡量成功標準是通用的，即是否創造了臨床價值、社會價值、商業價值。經過這段寒冬期的洗禮，PPT創業的時代將一去不返，IPO敲鐘也將回歸為企業融資的本真，從Biotech一躍變成Biopharma或許將不會成為大家爭先恐后的標配。借鑒歐美的過往經驗來看，成功的Biotech公司大多數都專注在自己擅長的研發端，能夠持續不斷的為能解決未滿足臨床需求的項目或技術的轉化貢獻自己的力量。如果能做到這一點，不管是繼續做一家小而美的Biotech、被收購或者脫穎而出成長為下一個大型跨國企業，這家Biotech都是成功的。”采訪的最后，曾靂博士透露了和徑醫藥未來5年的發展目標：1）研發方面，希望能夠做出有差異化和臨床價值的原創新藥，有2-3款藥物進入注冊性臨床的階段甚至有產品獲批上市；2）對外合作方面，希望能夠與一批優秀的企業共同推進產品盡早惠及患者，通過權益轉讓為公司帶來1億美金的現金收入；3）行業影響方面，希望和徑醫藥的模式能夠成為科研成果轉化方面業內公認的一個標桿，激勵3-5家走“高校+企業”深度合作類似模式的公司成立。“歷史上很多重磅炸彈新藥（如阿達木單抗、索非布韋、伊布替尼）都是小規模的Biotech公司或者科研院所完成早期研發，然后借助大型跨國制藥企業完成了后期開發和商業化來惠及更多的患者，取得更大的商業回報。我們期待不久的將來，有一款惠及千萬患者的重磅炸彈新藥產品問世時，大家能夠津津樂道，‘我知道，這個產品最早是由和徑醫藥完成前期研發的’。”曾靂博士總結道。
1# 美國食品藥品監督管理局（FDA）批準百濟神州 BRUKINSA?（澤布替尼）用于治療既 往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤患者（來源：百濟神州）
2# 中國原研新藥出海“零的突破”百濟神州抗癌藥在美獲批（來源：新京報）
3# 中國迎來首個自主研發ADC新藥維迪西妥單抗胃癌適應癥獲批上市(來源：榮昌生物)
4# 全球首個腫瘤雙免疫檢查點抑制劑雙抗——康方生物開坦尼?（PD-1/CTLA-4雙抗，卡度尼利單抗注射液）治療宮頸癌獲批上市（來源：康方生物）
5# 2020年上海科技大學專利許可業績位居全國高校前列（來源：上海科技大學）
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