導(dǎo)讀：國內(nèi)研發(fā)幾何？

MNC爭(zhēng)相布局NASH藥物，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。

NASH，即非酒精性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重癥類型，其組織學(xué)特征主要為基于肝活檢發(fā)現(xiàn)的至少5%的脂肪變性、氣球樣變和小葉炎癥以及伴有或不伴有纖維化。隨著時(shí)間的推移，NASH可能進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植。

據(jù)《自然》雜志2017年的一篇文章，NASH已成為繼慢性丙型肝炎之后美國肝移植的第二大常見原因，預(yù)計(jì)2020年將成為首要原因。目前，全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球已有超過1億NASH患者，2030年患者人數(shù)有望突破3.5億。NASH致病機(jī)制復(fù)雜，其主要致病危險(xiǎn)因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂異常與代謝綜合征。

200種NASH新藥，國內(nèi)研發(fā)幾何？

全球NASH藥物市場(chǎng)規(guī)模快速增長(zhǎng)，2025年有望超百億美元。全球NASH藥物市場(chǎng)從2016年的17億美元增至2020年的19億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.2%。預(yù)計(jì)未來會(huì)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，到2025年將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元，期間復(fù)合年增長(zhǎng)率為41.8%和24.6%。

圖片來源：西南證券研究報(bào)告

目前，全球僅ZydusCadila旗下的Saroglitazar被批準(zhǔn)用于治療NASH。該藥是一種新型PPAR激動(dòng)劑，同時(shí)具有調(diào)節(jié)PPARα和PPARγ活性的功能，2020年3月在印度被批準(zhǔn)用于治療NASH，而且該藥還被批準(zhǔn)用于治療他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月）。

此外，目前全球超200種新藥被開發(fā)用于治療NASH，其中我國就近30多種。這些NASH在研藥物主要針對(duì)代謝異常、炎癥、纖維化3個(gè)環(huán)節(jié)，而代謝類又分為脂質(zhì)代謝、糖代謝和膽酸代謝相關(guān)靶點(diǎn)。其中糾正脂質(zhì)代謝異常藥物包括乙酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD1）抑制劑、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑、過氧化物酶體增殖受體（PPAR）-α/δ激動(dòng)劑、甲狀腺激素β受體（THRβ）激動(dòng)劑等。影響糖代謝相關(guān)靶點(diǎn)的藥物包括PPARα/δ激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等。

膽酸類似藥物主要為法尼酯X（FXR）受體激動(dòng)劑。抑制炎癥與凋亡相關(guān)藥物包括凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1（ASK-1）、趨化因子受體（CCR）2/5、泛-半胱天冬酶（Pan-caspase）抑制劑等。而抗纖維化制劑主要包括半乳糖凝集素-3（Galectin-3）抑制劑、賴氨酰氧化酶樣分子-2（LOXL2）抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（FGF21）類似物等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)處于臨床階段的NASH藥物共26款，其中一款藥物處于臨床Ⅲ期，為諾和諾德的索馬魯肽；10款藥物處于臨床Ⅱ期，包括兩款歌禮制藥的候選藥物，其中ASC40已完成Ⅱ期臨床；眾生藥業(yè)的ZSP1601是一款靶向TNF的藥物，目前已完成Ⅰb、Ⅱa期臨床。微芯生物的西格列他鈉和東陽光藥業(yè)的HEC96719處于臨床Ⅱ期。

圖片來源：西南證券研究報(bào)告

掘金百億市場(chǎng)，NASH研究最新動(dòng)態(tài)

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年以來全球多款NASH新藥取得新進(jìn)展：

1月，89bio公司宣布其NASH療法pegozafermin（原名BIO89-100）在一項(xiàng)1b/2a期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。

2月，AxcellaTherapeutics新藥AXA1125被FDA授予快速通道資格，用于治療伴有肝纖維化的NASH。該藥是一種新型多靶向口服內(nèi)源性代謝調(diào)節(jié)劑（EMM），旨在解決肝臟健康相關(guān)的代謝、炎癥和纖維化現(xiàn)象。

5月，輝瑞組合療法ervogstat（PF-06865571）和clesacostat（PF-05221304）被FDA授予快速通道資格，用于治療伴有肝纖維化的NASH。

7月，Intercept公司宣布其奧貝膽酸（Ocaliva，obeticholicacid，OCA）在關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)REGENERATE的新中期分析中取得積極結(jié)果:OCA在意向性治療（ITT）人群中達(dá)成試驗(yàn)主要終點(diǎn)。

8月和9月，Poxel公司先后宣布期氘代R-吡格列酮（PXL065）治療NASH的2期臨床試驗(yàn)DESTINY-1取得積極結(jié)果。

9月，AkeroTherapeutics宣布efruxifermin治療NASH的2b期臨床試驗(yàn)HARMONY取得積極數(shù)據(jù)。

幾家歡喜幾家愁，今年6月，諾和諾德在2022年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)上宣布司美格魯肽(semaglutide)治療NASH的2期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)。具體數(shù)據(jù)為：司美格魯肽治療組僅10.6%患者的肝纖維化得到改善，同時(shí)NASH沒有惡化，而安慰劑組的患者比例是29.2%。次要終點(diǎn)方面，司美格魯肽組有34%的患者看到NASH的消退，而安慰劑組為20.8%。

不過，在NASH領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)展不順利的并不只有諾和諾德的司美格魯肽。Gilead公司的selonsertib、Conatus制藥的emricasan和Intercept公司的Ocaliva、Genfit公司的elafibranor等在NASH適應(yīng)癥上慘遭失敗。失敗主要分為無藥效和副作用兩大類。比如無效靶點(diǎn)Galectin-3抑制劑、ASK1抑制劑等無纖維化改善；奧貝膽酸有纖維化改善但有明顯瘙癢副作用，PPARδ激動(dòng)劑有界面肝炎。

圖片來源：西南證券研究報(bào)告

此外，今年以來多家藥企圍繞NASH領(lǐng)域達(dá)成合作，其中涉及NASH藥物和診斷：

1月，AligosTherapeutics宣布擴(kuò)大與默克公司正在進(jìn)行的合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)用于NASH的寡核苷酸療法。

4月，PathAI和葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成多年戰(zhàn)略研發(fā)合作，將利用PathAI的數(shù)字化病理學(xué)技術(shù)平臺(tái)（包括其AIM-NASH工具），加速腫瘤學(xué)和NASH的科學(xué)研究和藥物開發(fā)項(xiàng)目。

6月，提供肝臟疾病診斷技術(shù)的高科技公司Echosens?與諾和諾德共同宣布達(dá)成合作，以推進(jìn)NASH的早期診斷，并提高患者、醫(yī)療提供者以及其他利益相關(guān)方對(duì)該疾病的認(rèn)知。

9月，中國生物下屬企業(yè)正大天晴與法國生物科技公司Inventiva（IVA）簽署協(xié)議，獲得后者NASH治療藥物lanifibranor在大中華區(qū)的獨(dú)家許可權(quán)益。

總結(jié)

隨著NASH患者體量的增加，NASH市場(chǎng)規(guī)模將不斷擴(kuò)張，EvaluatePharma預(yù)測(cè)2025年其全球藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到400億美元。目前NASH藥物研發(fā)也日趨火熱，多款藥物進(jìn)入關(guān)鍵階段，而且NASH療法的種類也愈發(fā)豐富，開始涉及RNAi療法和寡核苷酸療法。整體來看，預(yù)計(jì)resmetirom和OCA近兩年有望在監(jiān)管上取得突破，期待NASH市場(chǎng)可以早日迎來新選擇。

參考資料：

1.西南證券研究報(bào)告：NASH藥物，百億市場(chǎng)下一城

2.企業(yè)公告等公開資料

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