今日（9月13日），中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網最新公示，武田（Takeda）遞交的兩款1類新藥獲得臨床試驗默示許可，分別是：1）靶向CD38的潛在“first-in-class”免疫靶向減毒細胞因子modakafusp alfa注射液（TAK-573），擬開發用于多發性骨髓瘤（MM）；2）SUMO抑制劑TAK-981注射液，擬開發用于CD20陽性的復發/難治性非霍奇金淋巴瘤。
公開資料顯示，TAK-573是一款潛在“first-in-class”的免疫靶向減毒細胞因子，由武田與梯瓦（Teva）合作開發。它將刺激免疫反應的干擾素α2b融合在靶向CD38的單克隆抗體的Fc端，旨在將減毒的干擾素α2b片段遞送至表達CD38的細胞。CD38是一種II型跨膜糖蛋白，它的表達與多種疾病有關，包括艾滋病、自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡）、2型糖尿病、骨質疏松癥和癌癥等，尤其是在多發性骨髓瘤中高度表達。因此，CD38也成為多種疾病的潛在治療靶點。根據武田早前公開資料，TAK-573不但能夠直接殺死癌細胞，而且能夠激活CD8陽性T細胞。此外，CD38的特異性和干擾素α2b分子與受體結合親和力的減弱，顯著降低了該產品脫靶結合風險和發生毒性的可能性。在臨床前小鼠模型中（包括不表達CD38的腫瘤模型），TAK-573顯示出免疫細胞活化和抗腫瘤活性，并在難治性/復發性多發性骨髓瘤患者中顯示出強烈的臨床反應和免疫活化。
▲TAK-573顯著激活CD8陽性T細胞（圖片來源：參考資料[2]）
在治療復發/難治性多發性骨髓瘤的1期臨床試驗中，TAK-573能夠顯著提高骨髓中被激活的CD8陽性T細胞數目。根據ClinicalTrial網站，目前一項1b/2期研究正在進行中，以評估TAK-573在難治性多發性骨髓瘤患者中的安全性、耐受性、功效、藥代動力學和免疫原性。此外，研究人員也正在評估TAK-573治療實體瘤的效果。目前，一項1b/2期研究正在進行中，以評估TAK-573單藥或與默沙東（MSD）重磅PD-1抑制劑pembrolizumab聯合用于成人轉移性實體瘤的效果。今年ASCO大會上，研究人員通過口頭報告形式公布了該研究的劑量遞增階段初步數據，涵蓋產品安全性、藥代動力學、免疫原性、藥效學（PD）和初步療效數據。結果顯示，21名實體瘤患者在劑量遞增階段接受給藥，三周給藥一次。試驗中81%的患者報告了與TAK-573治療相關的不良事件。在14名可評估療效的患者中，7名患者達到疾病穩定，其中1名皮膚黑色素瘤患者的目標病灶減少了21%。研究認為，TAK-573在0.1~1.5 mg/kg的劑量范圍內對實體瘤患者具有可控的安全性。根據對整體數據的評估，研究者將2期推薦劑量確定為1.0 mg/kg三周給藥一次，并將在選定的腫瘤類型中與免疫檢查點抑制劑聯合進行試驗。
根據武田公司官網，TAK-981注射液（subasumstat）是一款類泛素蛋白修飾小分子（SUMO）抑制劑。SUMO能通過類泛素化修飾來關閉1型干擾素（IFN-1）的信號通路。IFN-1在天然免疫反應早期就會產生，并能動員非常多類型的免疫細胞，有望與免疫檢查點抑制劑聯用增強抗腫瘤治療效果。
根據一篇發表在《科學-轉化醫學》的研究結果，TAK-981能夠抑制類泛素過程來延長IFN-1的信號時間，讓體內IFN-1的表達量得到顯著提升。它主要通過與SUMO蛋白形成不可逆的加合物來發揮作用，三種參與類泛素化的SUMO蛋白都會因為TAK-981而失活，因此IFN-1的信號通路不會再被它們關閉。
細胞實驗發現，TAK-981能夠激活小鼠脾臟細胞和T細胞中IFN β和IFN相關刺激基因的表達，甚至是實體瘤細胞中也能觀察到相同的結果。經過TAK-981處理的小鼠，樹突細胞和T淋巴細胞的活性也得了增強，這說明這種小分子足以調動全身免疫系統來參與抗癌。
根據ClinicalTrials官網，TAK-981正在多種實體瘤和血液腫瘤中開展1/2期臨床研究，包括單藥或者與帕博利珠單抗聯合治療。在中國，該藥曾獲批在轉移性或局部晚期實體腫瘤和血液系統惡性腫瘤成年患者中開展臨床研究。本次該藥獲批臨床的適應癥為：聯合利妥昔單抗用于治療CD20陽性的復發/難治性非霍奇金淋巴瘤患者。
參考資料：
[1]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網. Retrieved Sep 13 , 2022. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[2]Takeda R&D Day. Retrieved November 14, 2019, from https://www.takeda.com/siteassets/system/investors/report/quarterlyannouncements/fy2019/all-slides_20191114.pdf[3]Dose escalation of a phase 1b/2 study of modakafusp alfa, an immune-targeting attenuated cytokine, in patients (pts) with metastatic solid tumors. From https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.2503[4]Lightcap E S, Yu P, Grossman S, et al. A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models[J]. Science Translational Medicine, 2021, 13(611): eaba7791.
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