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吉利德的AB面

2022-09-13 11:24:49來(lái)源:藥方舟瀏覽量:318

眾生百態(tài)相,堪比大舞臺(tái):人類扮演著不同的角色,企業(yè)亦是如此。A面與B面,一面仿佛是曾經(jīng)的影子,另一面則是未來(lái)的樣子。這好比提起吉利德科學(xué)(Gilead Sciences),大家腦海中對(duì)其認(rèn)知也千差萬(wàn)別。

有人會(huì)想到需要經(jīng)歷8輪面試方可入圍的工作門檻;也有人回想起丙肝藥物霸主自我革命的破局決心;還有人聯(lián)想到抗疫神藥瑞德西韋跌落神壇的黯然;當(dāng)然最近讓人印象深刻的是其斥巨資收回“養(yǎng)子”Immunomedics早年賣給云頂新耀的TROP-2 ADC的多項(xiàng)商業(yè)化權(quán)利。

相較于輝瑞、羅氏、諾華這些擁有百年歷史的藥企巨頭,吉利德是一位年僅35歲的“吉客”。左手圍剿HIV、HCV、HBV等抗病毒史寫(xiě)滿它曾經(jīng)的輝煌,右手大手筆布局“抗腫瘤”則劇透其未來(lái)的征程。


為治愈而生


1987年6月22日,一家名叫Oligogen的公司在美國(guó)創(chuàng)立。創(chuàng)始人之一是年僅29歲的邁克爾·瑞沃丹(Michael L. Riordan)。有句話叫做“牛X的人早就開(kāi)始牛X”,邁克爾·瑞沃丹或是其中之一。作為一名登革熱感染康復(fù)者,邁克爾·瑞沃丹對(duì)抗病毒藥物情有獨(dú)鐘。在創(chuàng)業(yè)之前,他在一家風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)工作,并且在哈佛大學(xué)修得了MBA學(xué)位。更早之前,他已經(jīng)在約翰霍金斯大學(xué)獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

創(chuàng)業(yè)維艱。尤其是在上世紀(jì)80年代,biotech像當(dāng)下中國(guó)一樣比比皆是,基因泰克、安進(jìn)等公司也是在此期間創(chuàng)立。不久后,Oligogen便更名為Gilead Sciences,源自《圣經(jīng)》中多次提及的一種古老藥物“植物滲出的芳香脂”(balm of Gilead),寓意「為治愈而生」。


在「為治愈而生」愿景導(dǎo)向下,吉利德將研發(fā)重點(diǎn)確立為抗病毒新藥,其中涉及艾滋病(HIV)、乙肝 (HBV) 、丙肝(HCV) 等領(lǐng)域,這注定是一條荊棘之路。

和大多數(shù)biotech類似,吉利德成立最初幾年一直是過(guò)著邊靠融資輸血,邊靠CRO造血的慘淡日子。幸運(yùn)的是,在創(chuàng)業(yè)的第三年(1990年),Gilead就從大廠BMS挖來(lái)約翰·馬丁(John C. Martin),后者是芝加哥大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士,美國(guó)工程院院士及國(guó)際抗病毒研究會(huì)主席。


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John C. Martin

約翰·馬丁1996年晉升為公司CEO直到2016年卸任,同時(shí)他還在2008年至2019年兼任董事長(zhǎng)一職。在任期間,馬丁并沒(méi)有過(guò)多布局多元化的業(yè)務(wù),其新產(chǎn)品增量也主要是聚焦在抗病毒領(lǐng)域(見(jiàn):巨星隕落!吉利德傳奇CEO John Martin去世)。

到了創(chuàng)業(yè)的第五年(1992年),Gilead運(yùn)營(yíng)情況稍微好轉(zhuǎn),既實(shí)現(xiàn)了在資本市場(chǎng)的IPO,又遞交了第一款候選藥物(西多福韋)的首個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)。

A面——抗病毒
「西多福韋」是一種開(kāi)環(huán)核苷酸類似物,能夠抑制DNA多聚酶的作用并阻斷DNA的合成,具備廣譜抗病毒感染功能。好在西多福韋的臨床試驗(yàn)比較順利,吉利德在1995年10月便向FDA遞交了上市申請(qǐng)(NDA)。次年6月,該產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)用于治療艾滋病患者的巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎。


吉利德1995年產(chǎn)品管線
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來(lái)源:吉利德1995年財(cái)報(bào)


1996年,吉利德將西多福韋美國(guó)以外的商業(yè)化權(quán)益license out給Pharmacia & Upjohn,并且該產(chǎn)品上市不到半年就銷售850萬(wàn)美元。同年9月吉利德還與羅氏達(dá)成合作協(xié)議,將GS4104的生產(chǎn)和銷售權(quán)轉(zhuǎn)讓給羅氏。GS4104即后來(lái)大名鼎鼎的達(dá)菲(奧司他韋),吉利德也在該產(chǎn)品成功上市后獲得了可觀的里程碑付款和高達(dá)12%銷售分成。

憑借產(chǎn)品銷售和進(jìn)一步融資,吉利德到1997年底賬上有超過(guò)3億美元的現(xiàn)金及等價(jià)物儲(chǔ)備,不過(guò)仍然處于虧損狀態(tài)。為了進(jìn)一步聚焦抗病毒藥物研發(fā),吉利德在1998年將研究多年的反義療法賣給Ionis pharma。


并在2001年12月,完成了將腫瘤學(xué)資產(chǎn)打包出售給 OSI Pharmaceuticals,獲得2億美元的現(xiàn)金和OSI股票。自此后的十年里,吉利德在腫瘤學(xué)領(lǐng)域無(wú)研發(fā)投入。

吉利德2003年產(chǎn)品收入
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來(lái)源:吉利德2003年財(cái)報(bào)

出售與抗病毒不相關(guān)的業(yè)務(wù)管線的同時(shí),吉利德也通過(guò)并購(gòu)獲得一系列抗感染藥物,比如在1999年7月29日以5.5億美元的價(jià)格收購(gòu)年銷售額1.3億美元的NeXstar pharma,從中獲得AmBisome和DaunoXome兩大脂質(zhì)體產(chǎn)品,這款產(chǎn)品同樣具備在艾滋病患者身上的應(yīng)用場(chǎng)景。


2001年,吉利德開(kāi)發(fā)的首個(gè)抗艾滋病藥物「替諾福韋」經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,成為其后期發(fā)展壯大的主要支撐,次年收入2.3億美金,使得公司終于扭虧為盈。


2002年,吉利德通過(guò)收購(gòu)Triangle獲得抗艾滋病藥物「恩曲他濱」,并于2003年被FDA批準(zhǔn)上市。兩款抗HIV病毒藥物成功開(kāi)發(fā)后,吉利德陸續(xù)推出“雞尾酒”抗病毒療法二代、三代等一系列組合產(chǎn)品,鞏固了艾滋病市場(chǎng)的龍頭地位。


也是在這一年,吉利德的產(chǎn)品收入較前幾近翻番,達(dá)到8.36億美元;外加里程金及研發(fā)合作收入總計(jì)達(dá)8.68億美元。

吉利德2003年產(chǎn)品收入
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來(lái)源:吉利德2003年財(cái)報(bào)

雖說(shuō)研發(fā)永無(wú)止境。但完全靠企業(yè)內(nèi)生式研發(fā),顯然是不太現(xiàn)實(shí)。2011年,CEO馬丁力排眾議,促使市值只有300億美元的吉利德以111億美元的巨資收購(gòu)彼時(shí)僅82名員工,凈虧損9120萬(wàn)美元的丙肝藥研發(fā)企業(yè)Pharmasset。

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來(lái)源:吉利德2011年財(cái)報(bào)


這起交易在當(dāng)時(shí)被視作冒險(xiǎn)且激進(jìn)的,回過(guò)頭來(lái)看又被行業(yè)公認(rèn)為卓有遠(yuǎn)見(jiàn)。組合療法不僅是攻克疾病的有效武器,同時(shí)也是延長(zhǎng)核心化合物生命周期的一大法寶。

或許是掌握了“雞尾酒”組合療法的秘訣,加上通過(guò)對(duì)Pharmasset的并購(gòu),促使「索非布韋」等一系列丙肝組合/迭代藥物的成功開(kāi)發(fā),促使Gilead的抗病毒藥物年銷售額超過(guò)300億美元,不僅奠定了其丙肝霸主地位,也因此一躍成為全球TOP10藥企之一。

吉利德2015年抗病毒藥物收入

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來(lái)源:吉利德2011年財(cái)報(bào)

此后,吉利德還先后收購(gòu)了Epitherapeutics、Kite Pharma、Cell Design Labs等具有研發(fā)潛力的制藥公司,進(jìn)一步拓展了其制藥領(lǐng)域和版圖。


吉利德2010年來(lái)部分財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)(單位:億美元)
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丙肝患者的高治愈率也直接導(dǎo)致了患者和新感染者數(shù)量的下跌,發(fā)達(dá)國(guó)家丙肝發(fā)病出現(xiàn)拐點(diǎn),對(duì)直接抗病毒藥物需求量急劇減少。Gilead也因此成了一家因藥品療效太好,而導(dǎo)致股價(jià)大跌的神奇公司,來(lái)自華爾街催促John Martin趕緊“下課”的聲音越來(lái)越多。

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John Martin于2016年3月10日將帥印交給原COO John Milligan,同時(shí)擔(dān)任董事長(zhǎng)一職直到2019年,并由原羅氏CEO丹尼爾奧戴(Daniel O'Day)接棒。

2021年3月John C. Martin與世長(zhǎng)辭,一個(gè)時(shí)代落幕。隨著Daniel O'Day上任,于吉利德來(lái)說(shuō)也是一個(gè)新時(shí)代的開(kāi)啟。

只不過(guò),一場(chǎng)突如其來(lái)的新冠疫情打亂了節(jié)奏。翻開(kāi)吉利德的財(cái)報(bào)不難發(fā)現(xiàn),一款叫做「瑞德西韋」的藥位列該公司最近3年銷售前三產(chǎn)品。

瑞德西韋也是一種具有抗病毒活性的核苷類似物,是全球最早緊急授權(quán)用于新冠(COVID-19)治療的小分子藥物。吉利德將其成功開(kāi)發(fā)不是意外,因?yàn)槠涞讓舆壿嬚窃摴驹诳共《居绕涫呛塑疹愃莆镩_(kāi)發(fā)上的強(qiáng)項(xiàng)。上市3年來(lái),瑞德西韋累計(jì)為吉利德貢獻(xiàn)收入接近100億美元。


B面——發(fā)力腫瘤


從前文不難看出,自2001年年底打包出售腫瘤業(yè)務(wù)之后,吉利德在抗病毒領(lǐng)域可以說(shuō)是一騎絕塵,尤其是在抗艾藥物、乙肝、丙肝等抗病毒領(lǐng)域,已樹(shù)立起了較高的技術(shù)壁壘。


然而在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的商業(yè)環(huán)境中,守住“基本盤”顯然是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。即便是憑借百億美元級(jí)別的爆品一鳴驚人,仍然抵不過(guò)用戶池的縮減而導(dǎo)致市場(chǎng)萎縮。若不是新冠小分子藥物瑞德西韋的出現(xiàn),其產(chǎn)品銷售曲線下降可能更加猛烈。

吉利德的昔日,代表了一個(gè)biotech在找到一條上升通道前,通過(guò)自身努力達(dá)到的一個(gè)“上限”,以及借此通道成功晉級(jí)為biopharma。在當(dāng)下看來(lái),這個(gè)上限是非常勵(lì)志的:生意從來(lái)不是選擇題,而是判斷題——活不了or活下去。


出售腫瘤業(yè)務(wù)之后的第十年,吉利德算是在“活下去”這個(gè)命題上想明白了,開(kāi)始著手布局“第二增長(zhǎng)曲線”。


2011年2月,吉利德宣布3.75億美元收購(gòu)Calistoga Pharmaceuticals,獲得了全球首創(chuàng)的PI3K抑制劑CAL-101(GS-1101),即2014年7月獲得FDA批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤的Zydelig(idelalisib),可能是受限于嚴(yán)重不良反應(yīng)(出現(xiàn)感染相關(guān)死亡案例),該產(chǎn)品在臨床應(yīng)用潛力有限,在2016年便達(dá)到了銷售峰值,僅1.68億美元。

根據(jù)吉利德2021年財(cái)報(bào),其總計(jì)270多億美元年度營(yíng)收中,抗腫瘤領(lǐng)域收入僅占不到20億美元。具體來(lái)看,2021年的腫瘤領(lǐng)域銷售額主要是ADC藥物Trodelvy(3.8億美元)、CAR-T細(xì)胞療法Yescarta(6.95億美元)和Tecartus(1.76億美元)這3款產(chǎn)品貢獻(xiàn)。


雖然直至今日,吉利德的盈利來(lái)源依舊是以抗病毒藥物(HIV+丙肝+COVID-19)為主。但從長(zhǎng)期主義視角,我們不能忽視其在腫瘤領(lǐng)域多次一擲千金的“買買買”投入。


2017年,吉利德以119億美元收購(gòu)CAR-T巨頭Kite制藥,2020年以210億美元拿下Immunomedics,僅這兩項(xiàng)并購(gòu)就高達(dá)329億美元。隨后,又通過(guò)49億美元收購(gòu)Forty Seven,獲得CD47抗體magrolimab。吉利德這種“富貴險(xiǎn)中求”的做法,或是渴望將收購(gòu)Pharmasset的成功再?gòu)?fù)制一次。

今年4月,吉利德舉辦Oncology Deep Dive的投資者活動(dòng),深度剖析其抗腫瘤管線建設(shè),并提出了2030年目標(biāo):20多項(xiàng)具有變革性的腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥被批準(zhǔn),超過(guò)40萬(wàn)名患者獲益,腫瘤業(yè)務(wù)貢獻(xiàn)超過(guò)1/3的營(yíng)收,達(dá)到120億美元。這意味著在未來(lái)8年內(nèi),吉利德的抗腫瘤管線將有脫胎換骨的變化,并且實(shí)現(xiàn)翻番數(shù)倍的增長(zhǎng)。

此次會(huì)議還披露,吉利德目前共有6項(xiàng)與腫瘤相關(guān)的適應(yīng)癥獲得批準(zhǔn)上市銷售,在研腫瘤產(chǎn)品管線擁有20多個(gè),超過(guò)30項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。CAR-T療法和ADC療法將是吉利德未來(lái)在腫瘤領(lǐng)域重點(diǎn)布局的方向。

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來(lái)源:吉利德Oncology Deep Dive

吉利德在全世界超過(guò)35個(gè)國(guó)家運(yùn)營(yíng),吉利德2007年正式進(jìn)入中國(guó),2016年正式在上海設(shè)立中國(guó)區(qū)總部。大家普遍關(guān)心吉利德需要經(jīng)過(guò)的8次面試,也一度讓這家公司在醫(yī)藥圈被奉為“最難進(jìn)的藥企”。

然而隨著多款丙肝藥以及艾滋病藥物被納入醫(yī)保目錄,瑞德西韋臨床折戟,中國(guó)首任總經(jīng)理羅永慶的離去,吉利德在國(guó)內(nèi)似乎沉寂已久。

2022年8月15日,吉利德宣布以總計(jì)4.55億美元(折合人民幣30.67億元)收回此前已經(jīng)被云頂新耀引進(jìn)中國(guó)的Trop-2 ADC的商業(yè)化權(quán)益,則讓業(yè)界再次將目光聚焦于前者。

甚至不難推測(cè),Trop-2 ADC或?qū)⑹羌略谀[瘤業(yè)務(wù)發(fā)展上一枚重要棋子。公開(kāi)資料顯示,該Trop-2 ADC還在美國(guó)提交了專利延期申請(qǐng),如果獲得批準(zhǔn),美國(guó)的有效期將至少延長(zhǎng)至2028年,美國(guó)的監(jiān)管排他性也延長(zhǎng)至2032年到期。

據(jù)江湖傳言,此前從未在中國(guó)建立過(guò)腫瘤團(tuán)隊(duì)的吉利德,也正在為腫瘤業(yè)務(wù)招兵買馬,積極攬才,全面布局下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)。


結(jié)語(yǔ)


關(guān)于吉利德當(dāng)初開(kāi)發(fā)丙肝治愈藥物的舉措,業(yè)內(nèi)人士對(duì)此一直眾說(shuō)紛紜,可謂仁者見(jiàn)仁智者見(jiàn)智。有人表示“成也蕭何敗蕭何”;也有人為其一開(kāi)始高達(dá)1000美元/片的定價(jià)感到痛心,并身體力行地開(kāi)啟創(chuàng)業(yè)征程,誓在讓更多患者用得起。

雖然有些人認(rèn)為生產(chǎn)治愈藥等于是斷了自己的生路,但站在普世視角,我們更希望疾病被治愈。于吉利德來(lái)說(shuō),如果說(shuō)A面是生存(獲取資源),B面則是詩(shī)和遠(yuǎn)方(延續(xù)生命)。這背后與諸多藥企的AB面殊途同歸——打通疾病治愈的每一面。

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