“我覺得生物學(xué)是研發(fā)‘first-in-class’新藥最重要的奠基石，如果這個(gè)奠基石沒有鋪好，你建的高樓大廈即使再漂亮，可能也會(huì)被大風(fēng)吹倒。”
——格博生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官盧剛博士
靶向蛋白降解藥物因具有攻克“不可成藥”靶點(diǎn)的潛力，已成為新藥研發(fā)領(lǐng)域備受矚目的方向之一。自2019年首款蛋白降解靶向嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras）分子進(jìn)入臨床并獲得概念驗(yàn)證以來，短短3年的時(shí)間里，靶向蛋白降解藥物研發(fā)領(lǐng)域已取得快速發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年3月，該領(lǐng)域已有20多個(gè)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，超140個(gè)藥物處于臨床前研究中。不容忽視的是，靶向蛋白降解藥物尚處于產(chǎn)業(yè)化早期階段，距離造福病患還有一定的距離。那么，當(dāng)前靶向蛋白降解藥物開發(fā)面臨的挑戰(zhàn)有哪些？蛋白降解靶向嵌合體和分子膠之外，還有哪些新型的靶向蛋白降解技術(shù)值得期待？十年后，靶向蛋白降解藥物領(lǐng)域又有望迎來哪些進(jìn)展？帶著這些問題，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)日前采訪了格博生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官（CEO）盧剛博士。盧剛博士曾就讀于復(fù)旦大學(xué)、美國加州大學(xué)洛杉磯分校和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，他在靶向蛋白降解藥物研究領(lǐng)域擁有十余年的經(jīng)驗(yàn)，并在Science、Nature等國際頂級(jí)期刊發(fā)表研究論文30余篇。2021年3月，盧剛博士聯(lián)合創(chuàng)立格博生物，以開發(fā)新一代靶向蛋白降解藥物。2022年以來，該公司已先后獲得近5000萬美元A輪融資和2200萬美元A+輪融資，投資方包括高瓴創(chuàng)投、啟明創(chuàng)投、禮來亞洲基金、凱泰資本、君聯(lián)資本、險(xiǎn)峰旗云和易方達(dá)資本。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您為什么會(huì)從科學(xué)界邁入產(chǎn)業(yè)界，并做出創(chuàng)業(yè)的決定？創(chuàng)業(yè)以來，你遇到的最大的困難是什么？盧剛博士：2014年初，我在師從William G. Kaelin教授（2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）做博士后期間，作為第一作者在Science期刊上發(fā)表了一篇研究論文，首次揭示了分子膠藥物來那度胺的作用機(jī)理，自此拉開了基于Cereblon E3連接酶分子膠藥物研發(fā)的序幕。文章發(fā)表后，我收到了很多職位邀請，有學(xué)術(shù)界的，也有工業(yè)界的。經(jīng)過再三考慮，我選擇了工業(yè)界，因?yàn)槲蚁胱鲆恍┧幬镛D(zhuǎn)化相關(guān)的研究。剛開始進(jìn)入產(chǎn)業(yè)界的時(shí)候，我的工作側(cè)重于藥理研究，隨著研究的不斷深入，我發(fā)現(xiàn)把藥理和新藥研發(fā)緊密結(jié)合起來更有趣，就開始往新藥研發(fā)方向轉(zhuǎn)型。我覺得新藥研發(fā)是一門藝術(shù)，不僅需要學(xué)術(shù)界的研究經(jīng)驗(yàn)，也需要產(chǎn)業(yè)界的訓(xùn)練和積淀。在創(chuàng)立格博生物之前，我在跨國藥企和Biotech公司都工作過。雖然我?guī)ьI(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在分子膠新藥研發(fā)領(lǐng)域也取得了不少進(jìn)展，但感覺自由度還是很受限，不能做更多自己想做的項(xiàng)目，因此萌生了創(chuàng)業(yè)的想法。之后，我和擁有共同想法和愿景的付利強(qiáng)博士一起在2021年3月聯(lián)合成立了格博生物，并確立了開發(fā)出新一代“first-in-class”靶向蛋白降解藥物的目標(biāo)。展望未來，我希望格博生物可以成為一家令人尊敬的Biopharma公司，有自己的產(chǎn)品獲批上市，同時(shí)開發(fā)出幾款“first-in-class”的靶向蛋白降解藥物，造福全球病患。我覺得創(chuàng)業(yè)以來遇到的最大困難是團(tuán)隊(duì)搭建/人才招募。目前，創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的人才還是比較緊缺的。在臨床前團(tuán)隊(duì)搭建時(shí)，因?yàn)閯?chuàng)始團(tuán)隊(duì)在蛋白降解生物學(xué)和化學(xué)研究領(lǐng)域都有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)，所以相對來說還容易些。但在臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)的搭建中，我們發(fā)現(xiàn)招到合適的人才還是有些挑戰(zhàn)的。不過，我們還是非常慶幸吸引到了一批既志同道合又非常有能力的成員加入到格博生物，和我們團(tuán)隊(duì)一起創(chuàng)業(yè)，一起奮斗。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：格博生物在中美兩地均設(shè)有運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，這樣的布局是出于什么樣的考量？盧剛博士：我們美國團(tuán)隊(duì)在圣地亞哥，主要負(fù)責(zé)生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)工作。我覺得生物學(xué)是研發(fā)“first-in-class”新藥最重要的奠基石，如果這個(gè)奠基石沒有鋪好，你建的高樓大廈即使再漂亮，可能也會(huì)大風(fēng)一吹就倒了。公司在美國的團(tuán)隊(duì)在“first-in-class”項(xiàng)目的開發(fā)方面相對來說經(jīng)驗(yàn)更為豐富，所以我們就把生物學(xué)團(tuán)隊(duì)建在那里。我們中國的團(tuán)隊(duì)在上海張江，主要負(fù)責(zé)早期研發(fā)方面的其他工作，張江獨(dú)特的區(qū)位優(yōu)勢有利于我們團(tuán)隊(duì)與生態(tài)圈合作伙伴的密切溝通和高效合作。這樣的布局可以充分利用中美兩地團(tuán)隊(duì)各自的優(yōu)勢和能力。
藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：在今年行業(yè)寒冬的大環(huán)境下，格博生物連續(xù)獲得A輪和A+輪融資。在您看來，格博生物的哪些核心優(yōu)勢是資本最為看中的？盧剛博士：資本寒冬的確給行業(yè)帶來了一定影響，但我認(rèn)為決定一個(gè)公司能否獲得融資的核心要素還是公司核心團(tuán)隊(duì)的能力、產(chǎn)品的創(chuàng)新性和開發(fā)潛力。在我看來，格博生物之所以能夠獲得頭部醫(yī)藥投資機(jī)構(gòu)的青睞，主要得益于以下兩方面的優(yōu)勢。第一是公司在靶向蛋白降解領(lǐng)域的技術(shù)專長和豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。在格博生物的蛋白降解新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，80%成員擁有博士學(xué)位，且團(tuán)隊(duì)核心成員皆擁有在大型藥企的新藥臨床前和臨床研發(fā)經(jīng)歷，專業(yè)背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)覆蓋了新藥開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)。目前，公司已建立多個(gè)技術(shù)平臺(tái)，包括多維度蛋白降解篩選平臺(tái)、創(chuàng)新靶點(diǎn)驗(yàn)證平臺(tái)、分子膠理性設(shè)計(jì)平臺(tái)和專有高活性分子庫，這些平臺(tái)對于我們開發(fā)蛋白降解新藥起到了極大地推動(dòng)作用。第二是團(tuán)隊(duì)成員間強(qiáng)大的凝聚力和高效的執(zhí)行力。過去17個(gè)月中，格博生物在開發(fā)“first-in-class”和“best-in-class”靶向蛋白降解藥物方面取得了許多進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了多個(gè)全新的靶點(diǎn)。目前，公司的產(chǎn)品管線中有6個(gè)在研項(xiàng)目，其中兩款用于治療復(fù)發(fā)/難治血液瘤的分子膠藥物已進(jìn)入臨床前研究階段，有望在2023年遞交IND申請。此外，公司還有3款用于治療實(shí)體瘤或炎癥疾病的“first-in-class”蛋白降解藥物即將進(jìn)入先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：蛋白降解靶向嵌合體和分子膠是格博生物的主要研究方向，能否請您分享下它們的差異化主要體現(xiàn)在哪些方面？盧剛博士：蛋白降解靶向嵌合體的設(shè)計(jì)相對來說比較簡單，它由靶向目標(biāo)蛋白的配體 （POI ligand）、連接子（linker）和E3泛素連接酶結(jié)合物（E3 binder）三部分組成。蛋白降解靶向嵌合體分子進(jìn)入細(xì)胞后，一端結(jié)合靶蛋白，另一端去結(jié)合泛素連接酶E3，幫助靶蛋白和E3連接酶“牽手”成功，形成靶蛋白-蛋白降解靶向嵌合體-E3連接酶的三元復(fù)合物，隨后通過一系列反應(yīng)將致病靶蛋白泛素化，使其被蛋白酶體識(shí)別并降解。這種模式化設(shè)計(jì)理論上可以應(yīng)用于任何的靶點(diǎn)。但由于蛋白降解靶向嵌合體分子比較大，導(dǎo)致它的理化性質(zhì)和口服生物利用度不好。“分子膠”，顧名思義，它就像一種粘合劑，通過特異性指引兩種或多種大分子結(jié)合在一起，進(jìn)而產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。簡單來說，分子膠降解劑是一類通過誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間新型蛋白相互作用，從而導(dǎo)致靶蛋白降解的小分子。它具有口服利用度高、成藥性好、可靶向更多“不可成藥”靶點(diǎn)等優(yōu)勢。由于分子膠只要結(jié)合E3連接酶就可以，它本身對于它的底物蛋白是沒有任何親和力的，或者親和力很小，這類藥物的開發(fā)速度可能會(huì)更快。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：在您看來，當(dāng)下分子膠和蛋白降解靶向嵌合體在藥物開發(fā)中面臨的主要挑戰(zhàn)分別有哪些？盧剛博士：過去十年間，靶向蛋白降解領(lǐng)域取得的進(jìn)展還是很多的，其中蛋白降解靶向嵌合體和分子膠是進(jìn)展最快的，均有許多藥物進(jìn)入臨床開發(fā)階段。在我看來，分子膠藥物開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)和技術(shù)壁壘還是挺多的。第一個(gè)挑戰(zhàn)是分子膠的設(shè)計(jì)。分子膠、E3泛素連接酶、靶蛋白之間三元復(fù)合物的復(fù)雜結(jié)構(gòu)意味著，我們無法像蛋白降解靶向嵌合體那樣用化學(xué)方法去直接設(shè)計(jì)。大家所熟知的來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺等第一代分子膠藥物基本都是意外發(fā)現(xiàn)，如何理性設(shè)計(jì)出分子膠是行業(yè)當(dāng)前面臨的一個(gè)難題。第二個(gè)挑戰(zhàn)是如何突破度胺類藥物的局限性，開發(fā)出新型的E3泛素連接酶配體分子膠。第三個(gè)挑戰(zhàn)是當(dāng)前沒有足夠大的分子膠化合物文庫適用于多樣化的高通量篩選。此外，分子膠藥物開發(fā)還面臨著需要復(fù)雜的生物學(xué)驗(yàn)證等難題。蛋白降解靶向嵌合體從首個(gè)分子的論文發(fā)布至今已過去20年，這一領(lǐng)域的研究也取得了諸多進(jìn)展。雖然蛋白降解靶向嵌合體開發(fā)面臨的技術(shù)壁壘相對小一些，但也面臨一些挑戰(zhàn)。如上所述，蛋白降解靶向嵌合體的一端需結(jié)合E3連接酶，但E3連接酶種類過于繁多，超過600種，如何提高不同E3連接酶與靶蛋白的配對組合效率仍是一個(gè)難題。同時(shí)，篩選和尋找“first-in-class”的目標(biāo)靶蛋白配體分子也是不小的工程。另外，蛋白降解靶向嵌合體分子也存在降解水平不穩(wěn)定、會(huì)產(chǎn)生耐藥性等問題。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您如何看待“合作”在生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)中的作用和影響？就您所在的靶向蛋白降解藥物領(lǐng)域，您認(rèn)為合作主要體現(xiàn)在哪些方面？盧剛博士：我認(rèn)為，無論是開發(fā)哪種類型的創(chuàng)新藥物，合作都是必須的。在蛋白降解藥物領(lǐng)域，合作也是提升藥物開發(fā)成功率不可或缺的途徑。對于初創(chuàng)公司而言，由于資源非常有限，很難靠自己把所有的產(chǎn)品推到臨床階段，所以他們會(huì)在不同的開發(fā)階段選擇和大型生物醫(yī)藥公司或者CRO來合作，加速藥物的開發(fā)和上市進(jìn)度。而對大公司而言，他們也可能會(huì)選擇和一些Biotech公司或CRO合作，利用后者在技術(shù)平臺(tái)、化合物文庫、靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)篩選等方面的優(yōu)勢，推動(dòng)項(xiàng)目的進(jìn)展。格博生物對合作也持非常開放的態(tài)度，我們目前也正在看潛在的合作機(jī)會(huì)，希望通過和外部合作來加速藥物的研究進(jìn)展。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您預(yù)期，未來十年，靶向蛋白降解領(lǐng)域有望迎來哪些關(guān)鍵里程碑進(jìn)展？盧剛博士：在靶向蛋白降解（TPD）領(lǐng)域，除了前述的蛋白降解靶向嵌合體和分子膠外，還有許多新型的技術(shù)在不斷涌現(xiàn)，包括LYTAC、ATAC、AUTAC、AUTOTAC等等。其中，LYTAC分子具有靶向降解胞外蛋白和膜蛋白的潛力，它的一端能夠與細(xì)胞外蛋白結(jié)合，另一端能夠與CI-M6PR受體結(jié)合，形成的復(fù)合體會(huì)被細(xì)胞吞噬并且送到溶酶體中進(jìn)行降解。ATAC類似于LYTAC，該技術(shù)也具有降解胞外蛋白的潛力。而基于AUTAC/AUTOTAC技術(shù)的分子能夠?qū)邢虬袠?biāo)蛋白的分子與激活自噬作用的小分子化合物連接起來，進(jìn)一步擴(kuò)展可以降解的細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的范圍。在我看來，未來十年，上述不同類型的蛋白降解藥物都有望取得重大進(jìn)展。5年后，我們可以看到有更多的“first-in-class”靶向蛋白降解藥物進(jìn)入1期臨床。10年后，我們有望看到“first-in-class”靶向蛋白降解藥物獲得批準(zhǔn)上市。另外，我還比較看好的一個(gè)研究方向是抗體偶聯(lián)降解劑（ Degrader-Antibody Conjugates, DACs），即將靶向蛋白降解劑與單克隆抗體通過某種化學(xué)連接子偶聯(lián)起來。目前，抗體偶聯(lián)技術(shù)（ADCs）在遞送細(xì)胞毒性載荷方面已經(jīng)獲得了臨床驗(yàn)證。與未偶聯(lián)的靶向蛋白降解劑分子相比，抗體偶聯(lián)降解劑已表現(xiàn)出具有多個(gè)優(yōu)勢。雖然這一領(lǐng)域目前尚處于啟蒙階段，但多款不同類型的DACs已經(jīng)在臨床前研究中表現(xiàn)出有意義的體外和體內(nèi)生物活性。總體而言，我個(gè)人還是非常看好靶向蛋白降解藥物的。我認(rèn)為，靶向蛋白降解藥物將有望引領(lǐng)新一輪的創(chuàng)新藥研發(fā)浪潮，如果獲得成功，它將給人類疾病治療帶來革命性的變化。藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：我們讀者中有許多研發(fā)第一線的年輕人。面對他們，您最想分享的經(jīng)驗(yàn)或心得是什么？盧剛博士：對年輕人來說，我覺得不管你現(xiàn)在身處何職，首先要找到工作的價(jià)值和意義，不能把工作只當(dāng)作一項(xiàng)任務(wù)，而應(yīng)該把它看作自己的事業(yè)來做。其次，要有堅(jiān)持不懈和精益求精的精神，力爭把事情做到極致。此外，要有耐心，給自己成長的時(shí)間，頻繁換工作不利于自身的成長和發(fā)展。
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