導讀：“血友病”治療，有望一勞永逸。

在現(xiàn)代治療手段誕生之前，血友病曾是當時醫(yī)學界已知的最痛苦的疾病之一，由于患者體內缺乏凝血因子，輕微受傷就可能導致他們難以忍受的疼痛和危及生命的出血。

經過漫長的醫(yī)學探索，科學家們逐漸了解這一疾病的成因。凝血因子的出現(xiàn)，使人們有了控制血友病的治療手段。然而，帶有病毒的血液制品也帶來了更可怕的傳染病傳播風險，因此，對更安全有效的血友病治療藥物的研究一直都不曾停止。

就算是如今，傳染病風險的有效控制之下，年復一年的靜脈注射，遍布針孔的手臂以及是不是病情日積月累下的并發(fā)癥卻從未停止折磨著病患們。

而現(xiàn)在，徹底“治愈”血友病的希望已經出現(xiàn)，消滅這一可怕的疾病的偉大目標似乎已近在眼前。

“治愈”療法首現(xiàn)

近日，BioMarinPharmaceutical公司宣布，歐盟委員會（EC）批準其用于治療血友病A的基因療法Roctavian（valoctocogeneroxaparvovec）附條件上市，用于治療嚴重血友病A成人患者。這是全球首款獲批治療血友病A的基因療法。

圖片來源：cision網(wǎng)站截圖

據(jù)悉，Roctavian是一種使用AAV5病毒載體遞送表達因子VIII的轉基因的基因療法。它的優(yōu)勢在于患者可能只需要接受一次治療，肝細胞就可以持續(xù)表達八因子，從而不再需要長期接受預防性凝血八因子注射。

歐盟委員會的決定是基于Roctavian全球性3期臨床試驗GENEr8-1的結果，這一結果在《新英格蘭》上發(fā)表。數(shù)據(jù)顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注Roctavian后，血友病A患者的凝血八因子使用率和需要接受治療的ABR分別降低了99%和84%。總體來看，90%的試驗參與者沒有需要治療的出血事件，或者與接受凝血八因子預防性治療相比出血事件減少。

安全性方面，Roctavian的耐受性良好，沒有遠期的治療相關副作用，大多數(shù)副作用都發(fā)生得較早，包括輸注相關的不良反應、肝酶輕中度升高，但無長期臨床后遺癥。其他副作用包括惡心、頭疼和疲勞，沒有患者出現(xiàn)凝血八因子抑制物，沒有出現(xiàn)靜脈血栓，也沒有出現(xiàn)與Roctavian相關的惡性腫瘤。

雖然這則消息目前尚未引起太大的反應，但事實上，隨著這個基因療法的出現(xiàn)，治療血友病A的藥物格局，甚至是整個血友病市場的藥物格局都已經被徹底改變。

終將被替代的血源性八因子

上述基因療法Roctavian針對的血友病A系因患者缺乏凝血八因子蛋白引發(fā)的凝血功能障礙。由于缺乏凝血八因子蛋白，血友病A患者的凝血反應鏈條斷裂，無法形成血小板凝集網(wǎng)絡，其出血部位因血液無法凝集產生失血、炎癥和痛疼。長期、反復關節(jié)出血和炎癥導致甲型血友病患者面臨很高的致殘風險，并可能因此危及其生命。

以往有效的治療方案是通過補充凝血八因子，活化的凝血八因子蛋白先行與活化的九因子蛋白結合，繼而與十因子蛋白結合激活并產生活化的十因子蛋白后，形成凝血酶原激活物，該凝血酶原激活物在鈣離子的作用下催化凝血酶原轉化為具有活性的凝血酶，將血漿中可溶性的纖維蛋白原轉變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白并形成血小板凝集及凝血功能。

圖片來源：神州細胞招股書截圖

我國血友病患者眾多并且呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢。2014年，我國血友病患者人數(shù)為13.7萬，其中約85%為血友病A患者，至2018年，我國血友病患者人數(shù)增長至14.0萬，預計至2023年和2030年，我國血友病患病人數(shù)將分別達到14.4萬和14.6萬。

但是我國血友病A患者比較不幸，凝血八因子長期供應量小，治療極度未被滿足。根據(jù)2017年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國國民人均凝血八因子消耗量僅有0.26IU，遠低于美國的9.57IU、俄羅斯的6.89IU以及2.61IU的世界平均水平。

造成這種現(xiàn)狀的原因比較復雜。2021年之前，中國的國產凝血八因子主要是血源性凝血八因子，從血漿中提取。自2001年后，國家便沒有再新批血制品生產企業(yè)，現(xiàn)有企業(yè)靠增加血漿站數(shù)量提高產能，整體上凝血八因子供給增幅不大，難以實現(xiàn)質的跨越。而且血源性凝血八因子由于是血制品，存在病毒細菌交叉感染等潛在威脅，并容易引發(fā)過敏反應，所以不是理想的治療藥物。

目前國內已上市的凝血八因子廠家主要有上海萊士、華蘭生物、綠十字、山東泰邦、上海新興醫(yī)藥等生產的產品，均為第一代血源性凝血八因子。

國內血源性凝血八因子已上市產品情況

圖片來源：《“八因子”是溫水，血制品巨頭是被煮的青蛙》--健識局

但是這些有專營牌照護身的血液制品企業(yè)“躺賺”太久，或多或少都有不思進取的毛病，以至于當進口重組凝血八因子沖擊國內八因子市場的時候，竟然無人應戰(zhàn)。2011年上海萊士曾宣布開展重組八因子臨床前研究，至今已了無聲息；華蘭生物則從未披露過重組八因子計劃。可見專營牌照容易滋養(yǎng)企業(yè)發(fā)展的惰性。

重組人凝血八因子屬于生物藥，不需以血液做原料，不需要以單采血漿站為支撐點。國外很早就有重組八因子產品，但長期不能進入中國。1985年起，中國禁止進口除人血白蛋白以外的血制品。直到2007年，考慮到國內患者和產品情況，重組八因子才被允許進口。目前市面上進口產品包括百特的百因止、拜耳的拜科奇、輝瑞的任捷以及新近獲批的諾和諾德公司的諾易共5種。

神州細胞的重組八因子產品安佳因的獲批，猶如一根長矛猛地刺破了外資壟斷的局面。

還沒開始就要落幕？

2021年7月，神州細胞重組人凝血八因子（商品名：安佳因）獲批上市，擬用于成人及青少年（≥12歲）血友病A患者出血的控制和預防。安佳因是神州細胞自主研發(fā)的、工藝和制劑均不含白蛋白的第三代重組人凝血八因子產品，也是我國首個獲批上市的國產重組人八因子。

安佳因有兩個核心優(yōu)勢：一是高產能，神州細胞已建立了多種先進技術構成核心步驟的高效率和高特異性下游純化工藝、無白蛋白添加劑的成品制劑配方以及4000升細胞培養(yǎng)規(guī)模的生產線，設計產能最高每年可達到100億IU；二是高穩(wěn)定性，安佳因在2至8゜C條件下的實時穩(wěn)定性研究中，兩種規(guī)格3個批次的成品儲存48個月后產品活性未見明顯下降。

圖片來源：神州細胞官網(wǎng)

神州細胞安佳因的出現(xiàn)不僅打破外資壟斷，填補了國產空白，更為關鍵的是其瘋狂的產量足以顛覆全球重組八因子的市場格局，因為高達100億IU的年產能幾乎相當于2017年全球八因子的總消耗量。

然而這只是國產化的開始，2019年6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術指導原則》，鼓勵企業(yè)開發(fā)和上市重組八因子，一批國內企業(yè)借此加快了重組八因子的開發(fā)。

天壇生物控股的蓉生制藥、泰邦生物、正大天晴、晟斯生物陸續(xù)組織研發(fā)并開展重組八因子臨床試驗，其中，正大天晴已提交上市申請，蓉生制藥等已進入臨床III期。

除上述凝血因子治療藥物外，近十年來，血友病治療領域開始非凝血因子治療藥物的研發(fā)，非凝血因子治療藥物包括雙抗藥物、RNAi療法藥物以及基因治療藥物。

2018年，國家藥監(jiān)局批準羅氏的艾美賽珠單抗的進口注冊申請。這款藥物用于存在凝血八因子抑制物的血友病A患者進行常規(guī)預防性治療，是目前首個可每周一次進行皮下注射的預防性治療藥物。

Alnylam和賽諾菲合作研發(fā)的RNAi療法Fitusiran是一種新型皮下注射RNAi療法，正在開發(fā)用于預防治療A型或B型血友病患者。根據(jù)2022年7月在國際血栓與止血協(xié)會（ISTH）2022年大會上發(fā)布的3期ATLAS-PPX臨床研究數(shù)據(jù)顯示，每月一次的Fitusiran（80毫克）可使血友病A及血友病B患者出血量減少61%。該臨床項目在中國也有同步開展。

但是雙抗和RNAi療法相較于重組八因子，副作用較為明顯。

基因療法作為一種可能“治愈”各種疾病的療法，已成為各個國家生物技術領域競爭的制高點。2010年，國際上就開始了血友病的基因治療研究，中國有望在這一領域彎道超車。

今年2022年5月，《柳葉刀-血液病學》上發(fā)表了由中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院、信念醫(yī)藥與華東理工大學合作開展的中國首個肝臟靶向腺相關病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果，數(shù)據(jù)令人興奮。

這項研究為單中心、單臂、1期注冊臨床研究（NCT041353000），自2019年10月正式啟動，共納入了10例重型/中重型血友病B（九因子凝血活性，即FIX:C<2IU/dL）患者，在糖皮質激素預處理之后，給予一次性靜脈輸注基因治療產品BBM-H901。研究共完成中位58周的隨訪，結果顯示，該基因療法起效迅速、凝血因子水平相對穩(wěn)定、臨床獲益顯著、安全性良好。

圖片來源：柳葉刀官網(wǎng)截圖

此外，2022年2月，四川至善唯新生物發(fā)起的B型血友病原創(chuàng)靶標基因療法臨床研究通過中國人類遺傳資源管理辦公室審評；2022年4月，上海天澤云泰生物VGB-R04注射液適應癥為先天性凝血九因子缺乏引起的血友病B臨床試驗申請已獲批準等。

血友病A基因療法在中國的突破估計也不遠了。

結語

一種能夠“治愈”的藥物出現(xiàn)，是人類之萬幸，但同時，也是所有參與企業(yè)的哀歌。以丙肝為例，由于可以達到治愈，未來丙肝藥市場將會隨著患者人數(shù)減少而逐漸萎縮。

因此，無論是血源性凝血八因子，還是重組八因子，在能“治愈”的基因療法沖擊下，必然走向衰敗。不過不必過分擔心，這應該是多年以后的事情，基因療法昂貴的價格能否被普遍接受暫且不說，中國企業(yè)的技術突破可能還需要很多時間。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續(xù)關注。

參考資料：

• 神州細胞年報、官網(wǎng)、招股書等。

  
  

• 《“八因子”是溫水，血制品巨頭是被煮的青蛙》，健識局，2021-9-14

  
  

• 《全球頭款血友病基因療法獲批！一次性輸注，大大減少患者出血！》，盛諾一家，2022-8-26

  
  

• 《一針「治愈」血友病？我國首個基因治療臨床研究結果來了》，醫(yī)學界血液頻道，2022-6-19

  
  

• 《重磅！天澤云泰血友病AAV基因療法VGB-R04臨床試驗申請獲CDE批準》，健康知多少，2022-4-21

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